Мутации, которые ухудшают деятельность клетки в многоклеточном организме, часто приводят к уничтожению клетки (в частности, к программируемой смерти клетки, — апоптозу). Если внутри- и внеклеточные защитные механизмы не распознали мутацию и клетка прошла деление, то мутантный ген передастся всем потомкам клетки и, чаще всего, приводит к тому, что все эти клетки начинают функционировать иначе.
Мутация в соматической клетке сложного многоклеточного организма может привести к злокачественным или доброкачественным новообразованиям, мутация в половой клетке — к изменению свойств всего организма-потомка.
В стабильных (неизменных или слабо изменяющихся) условиях существования большинство особей имеют близкий к оптимальному генотип, а мутации вызывают нарушение функций организма, снижают его приспособленность и могут привести к смерти особи. Однако в очень редких случаях мутация может привести к появлению у организма новых полезных признаков, и тогда последствия мутации оказываются положительными; в этом случае они являются средством адаптации организма к окружающей среде и, соответственно, называются адаптационными.
XIII. Антимутагенез
Человечество отягощено огромным грузом патологических мутаций, который проявляется в двух вариантах – в снижении приспособленности носителей этих мутаций, а значит в уменьшении числа потомков, и в возникновении болезней и сокращении продолжительности жизни.
Наш груз мутаций состоит из двух компонентов:
— накопленные патологические мутации в процессе эволюции и истории человечества – это 70-80% от общего количества мутаций;
— и новые постоянно возникающие мутации в половых клетках – это в среднем 20% наследственной патологии (для некоторых болезней – даже 90-100%).
Мутации в гаметах приводят к расширению генетического полиморфизма и одновременно к повышению частоты наследственной патологии. Мутации в клетках эмбриона и плода – к снижению нормы реакции, а следовательно, и адаптивных (приспособительных) возможностей; повышается частота врожденных пороков развития. Последствиями мутаций в соматических клетках в постнатальном (после рождения) периоде может быть повышение частоты злокачественных новообразований, нарушение иммунитета, преждевременное старение.
К повышению уровня мутационного процесса ведет радиационное и химическое загрязнение среды, поэтому первичная профилактика наследственной патологии не может быть полной без охраны окружающей среды. Но помимо этого необходимы поиски средств воздействия на сам организм для предотвращения действия проникающих в него химических мутагенов.
В 20-х годах нашего столетия, когда появились первые экспериментальные исследования по мутагенезу, перед учеными встал вопрос о возможности искусственного регулирования мутационного процесса. В 50-х годах появились научные данные о возможности снижения темпов мутирования путем воздействия на организм некоторыми химическими факторами. Это явление получило название антимутагенеза. Антимутагены - это модификаторы мутационного процесса, снижающие частоту не только индуцированных, но и спонтанных мутаций.
На основании механизмов действие антимутагены можно классифицировать на несколько групп.
1. Антимутагены как факторы, уменьшающие ошибки репликации и репарации ДНК.
2. Дисмутагены – вещества, предотвращающие действие экзогенных мутагенов путем прямой инактивации их иногда еще до поступления в кровь и клетки.
3. Ингибиторы метаболической активации косвенных (непрямых) мутагенов.
4. Агенты, снижающие уровень индуцированных и спонтанных мутаций с помощью неизвестного пока механизма.
Сейчас известно, что антимутагены обладают рядом общих свойств. Во-первых, антимутагены могут оказывать антимутагенный эффект на различные организмы, то есть могут носить универсальный характер. Во-вторых, антимутагены могут проявлять свою активность при воздействии на организм только определенных мутагенов и не действуют при других. Далее, антимутагены не приводят к полному подавлению мутаций, что могло бы иметь негативные последствия для эволюционного процесса.
Для ряда антимутагенов существует зависимость их эффекта от дозы. В некоторых случаях одно и то же вещество в малой дозе является антимутагеном, в больших дозах - мутагеном (например, кофеин, стрептомицин).
Механизм действия одних антимутагенов связан с репликацией и репарацией ДНК, поскольку антимутагены могут влиять на ферментные системы репликации ДНК и репарации. В других случаях профилактика мутагенеза начинается до повреждения молекул ДНК путем инактивации мутагенов дисмутагенами. Некоторые антимутагены ингибируют свободнорадикальные реакции.
Впервые антимутагенный эффект был показан в начале 50-х годов на пуриновых нуклеозидах - аденозине, и несколько позже - на тимидине. Механизм их действия пока не совсем ясен. В 60-х годах был показан антимутагенный эффект акридина и его метиловых производных, некоторых полиаминов, спермина и других химических веществ, например ряда аминокислот: метионина, гистидина, цистеина, глютаминовой кислоты.
Наиболее перспективными с точки зрения профилактики мутагенеза являются растительные фенольные соединения. Они нетоксичны, входят в состав овощей и фруктов, выступая, прежде всего, как дисмутагены. Кроме того, они обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами, ограничивая процессы свободнорадикального окисления, образования перекисей и других мутагенных продуктов.
Дисмутагенным действием обладают: экстракты капусты, баклажанов, зеленого перца, яблок, лопуха, хрена, лука, ананасов, листьев мяты, редиса, винограда и др. Поиски эффективных растении продолжаются.
Из ингибиторов свободнорадикальных процессов антимутагенным действием обладает ряд фенольных и полифенольных соединений, галловая кислота и др.
Из витаминов к антимутагенам относятся: А, Е, С, В4, К.
Впервые антимутагенные свойства витамина Е (токоферол) были описаны в 70-х годах XX века. Было установлено, что антимутагенное действие токоферола практически универсально для различных факторов физико-химической и биологической природы. Токоферол содержится в растительных маслах, семенах (облепиха, паслён, семена шиповника) и проростках злаковых.
Витамин С – активный антиканцероген. Его много в зеленом и красном перце, черной смородине, петрушке, апельсинах, лимонах, грейпфрутах, помидорах, огурцах, клюкве, крыжовнике и др.
Витамин В4 – (фолиевая кислота) служит барьером для вирусов, провоцирующих раковые заболевания.
Витамин К с высокой эффективностью снижает частоту аберраций хромосом, возникающих под действием как физических, так и химических факторов.
Способность снижать уровень спонтанных мутаций характерна и для ряда ферментов, например, таких, как каталазы, пероксидазы и др.. С ними связана реализация эффекта действия генов-мутаторов и антимутаторов.
Существует, видимо, и ряд эндогенных метаболитов-антимутаторов. В пользу этого говорит тот факт, что на одной и той же территории, испытывающей мутагенное давление среды, одни виды оказываются более уязвимыми, другие - менее. Первые больше подвержены риску исчезновения.
Комбинативная изменчивость – это следствие перекреста гомоло-гичных хромосом, их случайного расхождения в мейозе и случайного соче-тания гамет при оплодотворении. Комбинативная изменчивость ведет к по-явлению бесконечно большого разнообразия генотипов и фенотипов. Она служит неиссякаемым источником наследственного разнообразия видов и основой для естественного отбора. Если допустить, что в каждой паре гомо-логичных хромосом имеется только одна пара аллельных генов, то для чело-века, у которого гаплоидный набор хромосом равен 23, количество возмож-ных гамет составит 2^23, а число возможных генотипов – 3^23.
Комбинативная изменчивость основывается на возникновении но-вых комбинаций генов родителей. При комбинативной изменчивости в ре-зультате слияния родительских гамет возникают новые комбинации генов, однако сами гены и хромосомы остаются неизменными (пример, каждый но-вый организм является новой комбинацией генов родителей).
Механизмы комбинативной изменчивости:
1) кроссинговер в профазу-І мейоза (рис. 14);
2) независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазу-І первого мейотического деления;
3) независимое расхождение хроматид (дочерних хромосом) в анафазу-ІІ второго мейотического деления;
4) случайное сочетание гамет в момент оплодотворения;
5) случайный подбор родительских пар.
Комбинативная изменчивость является важнейшим источником всего колоссального наследственного разнообразия, характерного для живых организмов. Однако перечисленные источники изменчивости не порождают существенных для выживания стабильных изменений в генотипе, которые необходимы, согласно эволюционной теории, для возникновения новых ви-дов. Такие изменения возникают в результате мутаций.
Благодаря комбинативной изменчивости создаётся разнообразие гено-типов в потомстве, что имеет значение для эволюционного процесса в связи с тем, что:
увеличивается разнообразие материала для эволюционного процесса без снижения жизнеспособности особей;
расширяются возможности приспособления организмов к изменя-ющимся условиям среды и тем самым обеспечивается выживание группы организмов (популяции, вида) в целом.
Системы браков
В человеческих популяциях комбинативная изменчивость реализуется через системы браков.
Панмиксические браки происходят в больших по численности популяции людей, где осуществляется свободный подбор супружеских пар.
Панмикси́я – свободное скрещивание разнополых особей в популя-ции, при котором достигается случайное комбинирование гамет и равновес-ное распределение частот гомо- и гетерозиготных особей. Полная панмиксия возможна лишь в идеальных популяциях. Согласно закону Харди-Вайнберга (1908 г.) в идеальных популяциях частота аллелей и генотипов будет оставаться постоянной из поколения в поколение при выполнении следу-ющих условий:
1) численность особей популяции достаточно велика (в идеале –бесконечно велика),
2) спаривание происходит случайным образом (т. е. осуществляется панмиксия),
3) мутационный процесс отсутствует,
4) отсутствует обмен генами с другими популяциями (полная изоляция),
5) естественный отбор отсутствует, т. е. особи с разными генотипами одинаково плодовиты и жизнеспособны.
Строгой панмиксии в популяциях людей не существует. Предпочтения в выборе брачного партнёра и социальные факторы препятствуют подлинно случайному заключению браков. Тем не менее, существуют гены (например, определяющие группы крови), которые обычно редко принимаются во вни-мание при подборе брачных пар и распределяются среди жителей популяции так, как если бы подбор брачных пар происходил более или менее случайно.
Инбридинг – кровнородственные браки. Инбридинг приводит к гомозиготизации генотипов и снижению адаптивной ценности, т.е. приспо-собленности. Это кровнородственные браки внутри изолятов или кровнород-ственные браки в большой популяции из-за социальной изоляции по нацио-нальным или религиозным признакам (например, евреи). У евреев, в силу изоляции и национально-религиозных особенностей, редко проходило зара-жение сифилисом, поэтому у них это заболевание протекает особенно тяже-ло, с высокой частотой прогрессивных параличей. Однако другое заболева-ние (болезнь Тея-Сакса), напротив, намного чаще регистрируется в еврейских семьях, особенно, среди евреев ашкенази.
Инцест – запретные кровнородственные браки (1 или 2 степень родства). Генетические эффекты у потомства: увеличение частоты мертво-рождений и врожденных уродств, ранней смертности и наследственных бо-лезней.
С самого начала существования человеческого рода есть табуирование, запрет на кровосмешение в пределах семьи первого колена. Табу на инцест существует только в мире людей, причем еще с древних времен. Так, например, в племени зулусов отец, который насиловал дочь, должен был быть обезглавлен. По библейским, Моисеевым традициям родители, которые замечены в сексуальной связи с детьми, подвергаются остракизму, то есть отлучению от церкви.
Аутбридинг – браки неродственных людей в больших популяциях или браки далеко неродственных людей из разных больших и малых рас. Они увеличивают степень гетерозиготности.
Генетические эффекты у потомства: снижение частот рецессивных за-болеваний, гетерозис – гибридная сила.
Ассортативные браки (фр. "assorti" – подобранный) – «избира-тельные браки». Самая часто встречающаяся форма брака в популяции людей.
Ассортативность – предпочтительность в выборе фенотипически сход-ного брачного партнера (положительная ассортативность) или брак между фенотипически различными лицами (отрицательная ассортативность), приводящая к отклонению от панмиксии, то есть случайного относительно фенотипических признаков и равновероятного вступления в брак.
Примером отрицательных ассортативных браков является заключе-ние союза между двумя абсолютно рыжими людьми. В данном случае веро-ятность образования пары между фенотипически похожими особями ниже ожидаемой. Если вероятность образования пар между похожими особями выше, чем ожидается, речь идет о положительных ассортативных браках.
Ассортативные браки между людьми со сходным фенотипом по гене-тическому эффекту приравниваются к кровнородственным бракам. Практи-чески это служит причиной того, что частота ряда психических заболеваний и состояний (шизофрения, неврозы, алкоголизм, олигофрения) выше среди брачных партнеров – больных с соответствующими нозологическими фор-мами, чем можно было бы ожидать, исходя из их популяционной частоты. Формируются, таким образом, субпопуляции с высокой генотипической кор-реляцией внутри них и повышенным риском заболеваемости у потомства. Так, пациенты с дебильностью вступают в брак обычно с равными между собой по интеллекту и нередко имеют значительно больше детей, в основ-ном, по-видимому, также дебилов, чем ответственные за своих детей и обла-дающие нормальным интеллектом индивиды. Приводятся также сведения о том, что пациенты с шизофренией объединяются в браки в 4 раза чаще, нежели это происходило бы случайно.
Ненаследственная (фенотипическая, модификационная) изменчи-вость – это фенотипические различия у генетически одинаковых особей, спо-собность организмов изменять свой фенотип под влиянием различных фак-торов. Фенотипическая изменчивость не связана с изменением генетического материала. Она является ответной реакцией организма на конкретные изме-нения окружающей среды. Большую роль в формировании признаков орга-низмов играет среда его обитания. Каждый организм развивается и обитает в определенной среде, испытывая на себе действие ее факторов, способных изменять морфологические и физиологические свойства организмов, т.е. их фенотип.
Границы фенотипической изменчивости, контролируемые генотипом организма, называют нормой реакции (рис. 4).
Широкая норма реакции приводит к повышению выживаемости. Ши-рокая норма реакции свойственна количественным признакам, таким как удои молока, размеры листьев, окраска у некоторых бабочек; узкая норма реакции для качественных признаков – жирности молока, яйценоскости у кур, интенсивности окраски венчиков у цветков и др.
Фенокопии – это ненаследственные изменения, сходные с известными мутациями (вариант эмбриопатии). Фенокопии являются результатом дей-ствия физических и химических агентов на генетически нормальный орга-низм. Например, при использовании талидомида часто рождались дети с фокомелией (рис. 5) – укороченными ластовидными руками, которую могут вызвать и мутантные аллели.
Ген - это информационная структура, состоящая из нуклеотидов ДНК (а у вирусов и РНК), неделимая в функциональном отношении, способная к неограниченной репликации и направляющая развитие и функционирование организма, обеспечивая в том числе и транскрипцию других генов.
В геноме каждый ген может быть представлен несколькими формами – аллелями: в гаплоидном геноме - одним аллелем (любым), в диплоидном – двумя (доминантным и рецессивным), в генофонде популяции – несколькими (более, чем двумя). Если у гетерозигот оба аллеля одинаково активны и каждый участвует в синтезе 50% продукта, считается, что оба имеют равные дозы. Однако, дозы гена могут быть и разные. В крови у гетерозигот по гену серповидноклеточной анемии содержится 65% нормального гемоглобина и 35% аномального (НЬS).Молекулярный механизм разных доз аллельных генов до сих пор неясен.
В зависимости от выполняемой функции различают гены: структурные – транскрибируются во все виды РНК; регуляторные – регулируют процесс транскрипции; модуляторы – изменяют активность структурных генов.
Современное состояние теории гена включает следующие положения:
1.Ген - материальная единица хранения и передачи наследственной информации, является частью молекулы ДНК или у вирусов РНК.
2.Ген в хромосоме занимает определенный локус. Существуют гены с непостоянной локализацией - транспозоны.
З.Гены делятся на структурные, регуляторные, гены модуляторы.
4.Структурно-функциональной единицей гена является триплет.
5.Триплеты в гене расположены колинеарно аминокислотам в белке.
6.Гены эукариот имеют интронно-экзонную природу.
7.Единицей транскрипции в геноме является оперон.
8.Гены способны к рекомбинации (как межгенной так и внутригенной) и мутации.
9.Не всякое повреждение гена ведет к мутации, т.к. гены способны к
репарации.
10. Дискретные единицы - гены формируют целостную систему
взаимодействующих генов – генотип.
Регуляция активности генов у прокариот
В процессе синтеза катаболических ферментов (расщепляющих суб-страты) у прокариот происходит индуцируемый синтез ферментов. Это дает клетке возможность приспосабливаться к условиям окружающей среды и экономить энергию, прекращая синтез соответствующего фермента, если потребность в нем исчезает.
Для индукции синтеза катаболических ферментов обязательны следующие условия:
1. Фермент синтезируется только тогда, когда расщепление соответствующего субстрата необходимо для клетки.
2. Концентрация субстрата в среде должна превысить определенный уровень, прежде чем соответствующий фермент сможет образоваться.
Наиболее хорошо изучен механизм регуляции экспрессии генов у кишечной палочки на примере lac-оперона, контролирующего синтез трех катаболических ферментов, расщепляющих лактозу. Если в клетке много глюкозы и мало лактозы, промотор остается неактивным, а на операторе находится белок репрессор - блокируется транскрипция lac-оперона.
Когда количество глюкозы в среде, а следовательно и в клетке, уменьшается, а лактозы увеличивается, происходят следующие события: количество циклического аденозинмонофосфата увеличивается, он связывается с САР -белком - этот комплекс активирует промотор, с которым соединяется РНК-полимераза; в это же время избыток лактозы соединяется с белком-репрессором и освобождает от него оператор - путь для РНК-полимеразы открыт, начинается транскрипция структурных генов lac -оперона. Лактоза выступает в качестве индуктора синтеза тех ферментов, которые её расщепляют.
Лактозный оперон будет находиться в состоянии экспрессии до тех пор, пока в клетке уровень индуктора - лактозы не будет доведен до определенного уровня, характерного для данной клетки (принцип обратной связи). Тогда белок репрессор освободится от лактозы, займет свое место на операторе и транскрипция оперона прекратится.
Такая регуляция синтеза катаболических ферментов получила название негативной индукции, т.к. сам белок репрессор осуществляет негативный контроль за работой оперона (его присутствие на операторе выключает транскрипцию), а снимается блок транскрипции благодаря индуктору, который инактивирует белок репрессор.
В настоящее время изучена работа многих оперонов, в том числе и оперонов анаболического ряда. Примером такого оперона у кишечной палочки может быть триптофановый оперон, контролирующий синтез пяти ферментов, необходимых для образования аминокислоты триптофана. Для триптофанового оперона синтезируется неактивный репрессор, который активируется лишь под действием корепрессора (триптофана). Здесь наблюдается особая форма ингибирования конечным продуктом: оперон становится активным в случае недостатка триптофана в среде, а высокое содержание в среде данной аминокислоты подавляет выработку фермента, необходимого для синтеза триптофана, т.к. избыток триптофана активирует белок репрессор, который соединяется с оператором и транскрипция прекращается- оперон репрессируется. Такая система регуляции называется негативной репрессией. Она позволяет не синтезировать вещество в избытке.
Особенности регуляции экспрессии генов у эукариот
Регуляция экспрессии генов у эукариот протекает намного сложнее. Различные типы клеток многоклеточного эукариотического организма синтезируют ряд одинаковых белков и в то же время они отличаются друг от друга набором белков, специфичных для клеток данного типа. Уровень продукции зависит от типа клеток, а также от стадии развития организма. Регуляция экспрессии генов осуществляется на уровне клетки и на уровне организма.
Гены эукариотических клеток делятся на два основных вида: первый определяет универсальность клеточных функций, второй – детерминирует (определяет) специализированные клеточные функции. Функции генов первой группы проявляются во всех клетках. Для осуществления дифференцированных функций специализированные клетки должны экспрессировать определенный набор генов.
Хромосомы, гены и опероны эукариотических клеток имеют ряд структурно-функциональных особенностей, что объясняет сложность экспрессии генов.
1. Опероны эукариотических клеток имеют несколько генов - регуляторов, которые могут располагаться в разных хромосомах.
2. Структурные гены, контролирующие синтез ферментов одного биохимического процесса, могут быть сосредоточены в нескольких оперонах, расположенных не только в одной молекуле ДНК, но и в нескольких.
3. Сложная последовательность молекулы ДНК. Имеются информативные и неинформативные участки, уникальные и многократно повторяющиеся информативные последовательности нуклеотидов.
4. Эукариотические гены состоят из экзонов и интронов, причем созревание и-РНК сопровождается вырезанием интронов из соответствующих первичных РНК-транскриптов (про-и-РНК), т.е. сплайсингом.
5. Процесс транскрипции генов зависит от состояния хроматина. Локальная компактизация ДНК полностью блокирует синтез РНК.
6. Транскрипция в эукариотических клетках не всегда сопряжена с трансляцией. Синтезированная и-РНК может длительное время сохраняться в виде информосом. Транскрипция и трансляция происходят в разных компартментах.
7. Некоторые гены эукариот имеют непостоянную локализацию (лабильные гены или транспозоны).
8. Методы молекулярной биологии выявили тормозящее действие белков-гистонов на синтез и-РНК.
9. В процессе развития и дифференцировки органов активность генов зависит от гормонов, циркулирующих в организме и вызывающих специфические реакции в определенных клетках. У млекопитающих важное значение имеет действие половых гормонов.
10. У эукариот на каждом этапе онтогенеза экспрессировано 5-10% генов, остальные должны быть заблокированы.
Световая репарация
Под действием различных физических и химических агентов, и даже при нормальном биосинтезе в ДНК могут возникнуть повреждения. Оказалось, что клетки обладают способностью самостоятельно исправлять повреждения в молекуле ДНК. Этот феномен получил название репарации. Первоначально способность к репарации была обнаружена у бактерий, подвергавшихся воздействию ультрафиолетового излучения. В результате облучения целостность молекул ДНК нарушалась, так как в ней возникали димеры, т. е. сцепленные между собой соединения в области оснований. Димеры образуются между:
двумя тиминами;
тимином и цитозином;
двумя цитозинами;
тимином и урацилом;
двумя урацилами.
Облученные клетки на свету выживали гораздо лучше, чем в темноте. После тщательного анализа причин было установлено, что в облученных клетках на свету происходит репарация. Она осуществляется специальным ферментом, активирующимся квантами видимого света. Фермент соединяется с поврежденной ДНК, разъединяет возникшие в димерах связи и восстанавливает целостность нити ДНК.
Фоторепарация заключается в расщеплении ферментом (дезоксирибо-пиримидинфотолиазой), активируемым видимым светом, циклобутановых димеров, возникающих в ДНК под действием ультрафиолетового излучения.
Механизмам репарации свойственны нарушения и «сбои», которые приводят к повышению чистоты мутаций. Известны специфические мутации, блокирующие механизмы репарации и вызывающие наследственные заболевания (пигментная ксеродерма и др.).
Биологическое значение репарации ДНК заключается в резком снижении частоты мутаций, большинство которых оказываются летальными и полулетальными или же снижающими жизнеспособность организмов, вызывающими аномалии и обусловливающими тератогенез. Благодаря репарации ДНК повышается устойчивость генотипа организма к повреждающим агентам (мутагенам).
Темновая репарация
Позднее была обнаружена и темновая репарация, т. е. свойство клеток ликвидировать повреждения ДНК без участия видимого света. Темновая репарация осуществляется комплексом из пяти ферментов:
узнающего химические изменения на участке цепи ДНК;
осуществляющего вырезание поврежденного участка;
удаляющего этот участок;
синтезирующего новый участок по принципу комплементарности взамен удаленного фрагмента;
соединяющего концы старой цепи и восстановленного участка.
При световой репарации исправляются повреждения, возникшие только под воздействием ультрафиолетовых лучей, при темновой - повреждения, появившиеся под влиянием жесткой радиации, химических веществ и других факторов. Темновая репарация обнаружена как у прокариот, так и в клетках эукариот. У последних она изучается в культурах тканей. Вопрос о том, почему одни повреждения репарируются, а другие нет, остается открытым. Если репарация не наступает, то клетка либо гибнет, либо наступает мутация.
Пострепликативная репарация осуществляется путем рекомбинации (обмена фрагментами) между двумя вновь образованными двойными спиралями ДНК. Примером такой пострепликативной репарации может служить восстановление нормальной структуры ДНК при возникновении тиминовых димеров (Т-Т), когда они не устраняются самопроизвольно под действием видимого света (световая репарация) или в ходе дорепликативной эксцизионной репарации. www.manytransport.ru
Ковалентные связи, возникающие между рядом стоящими остатками тимина, делают их не способными к связыванию с комплементарными нуклеотидами. В результате во вновь синтезируемой цепи ДНК появляются разрывы (бреши), узнаваемые ферментами репарации. Восстановление целостности новой полинуклеотидной цепи одной из дочерних ДНК осуществляется благодаря рекомбинации с соответствующей ей нормальной материнской цепью другой дочерней ДНК. Образовавшийся в материнской цепи пробел заполняется затем путем синтеза на комплементарной ей полинуклеотидной цепи (рис.16). Проявлением такой пострепликативной репарации, осуществляемой путем рекомбинации между цепями двух дочерних молекул ДНК, можно считать нередко наблюдаемый обмен материалом между сестринскими хроматидами (рис.17).
I - возникновение тиминового димера в одной из цепей ДНК;
II - образование "бреши" во вновь синтезируемой цепи против измененного участка материнской молекулы после репликации (стрелкой показано последующее заполнение "бреши" участком из соответствующей цепи второй дочерней молекулы ДНК);
III - восстановление целостности дочерней цепи верхней молекулы за счет рекомбинации и в нижней молекуле за счет синтеза на комплементарной цепи
Таким образом, обширный набор различных ферментов репарации осуществляет непрерывный "осмотр" ДНК, удаляя из нее поврежденные участки и способствуя поддержанию стабильности наследственного материала. Совместное действие ферментов репликации (ДНК-полимераза и редактирующая эндонуклеаза) и ферментов репарации обеспечивает достаточно низкую частоту ошибок в молекулах ДНК, которая поддерживается на уровне 1 · 10-9 пар измененных нуклеотидов на геном. При размере генома человека 3 · 109 нуклеотидных пар это означает появление около 3 ошибок на реплицирующийся геном. Вместе с тем даже этот уровень достаточен для образования за время существования жизни на Земле значительного генетического разнообразия в виде генных мутаций.
Цитоплазматическая наследственность прокариотических и эукариотических клеток.
Цитоплазматическая наследственность определяется наличием ДНК, располагающейся вне хромосом. В эукариотических клетках такие изолированные молекулы ДНК содержатся в митохондриях и пластидах, определяя их способность к авторепродукции и автономному синтезу некоторых белков. Именно с ними связана передача цитоплазматической наследственности.
У бактерий внехромосомная ДНК располагается в форме плазмид.
Плазмиды – кольцевые, внехромосомные, автономно редуплидирующиеся молекулы ДНК, которые могут существовать в бактериальной клетке наряду с бактериальной хромосомной ДНК. Название «плазмида» ввел в 1952 году Ледерберг. Плазмиды различаются размерами и регуляцией их репликации. Мелкие плазмиды содержат генетическую информацию в среднем для двух больших белков, тогда как крупные могут кодировать 200 и более подобных белков. В клетке, как правило, присутствует не менее 10 копий мелких плазмид, а крупные чаще всего представлены одной-двумя копиями на клетку.
Наиболее изучены три вида плазмид:
1. Плазмиды, содержащие половой фактор F+,
2. Плазмиды, содержащие фактор R,
3. Плазмиды-колициногены.
Плазмиды, содержащие половой фактор F+, присутствуют не у всех бактерий. Те из них, которые имеют такие плазмиды, называются мужскими и обозначаются F+, те же, у которых нет плазмид с фактором F+, называются женскими и обозначаются как F-.
Плазмиды с фактором F+ могут существовать либо самостоятельно, либо встраиваясь в бактериальную хромосому. Клетки типа F+ могут передавать половой фактор клеткам типа F-, протягивая к последним цитоплазматический мостик. Передаче фактора F+ предшествует репликация молекулы ДНК. При этом передается только одна из цепей ДНК, которая в дальнейшем достраивает вторую полинуклеотидную цепь.
В ряде случаев по цитоплазматическому мостику вместе с плазмидой, содержащей фактор F+, может передаваться фрагмент одной из цепей хромосомной ДНК, что лежит в основе рекомбинативной изменчивости у бактерий. С фактором F+ нередко передаются гены, сообщающие бактериям инфекционность.
С плазмидами с фактором R связана устойчивость бактерий к ряду антибиотиков. Такие бактерии синтезируют ферменты, которые либо расщепляют антибиотики, либо снижают их активность. Плазмиды, содержащие фактор R, имеют ген образования коньюгационного мостика, по которому плазмида с фактором R перемещается из одной бактерии в другую, сообщая ей свойство устойчивости к тем или иным антибиотикам.
Плазмиды–колициногены имеют гены, кодирующие синтез белков, обладающих антибиотическими свойствами. Эти антибиотики действуют на бактерии того же или близкого вида, не содержащие аналогичные плазмиды, т.е. делают их более конкурентоспособными.
Существуют также плазмиды, которые влияют на патогенность бактерш плазмиды, кодирующие энтеротоксины, гемолизины и антигены, расположе на поверхности клеток.
Под цитоплазматической наследственностью эукариот понимается передача наследственной информации через органоиды, содержащие собственную ДНК. К таким органоидам относятся митохондрии и хлоропласты. Гены, находящиеся в данных молекулах ДНК, называют внеядерными. Они транскрибируются и транслируются внутри того органоида, где они находятся и наследуются независимо от ядерных генов. Гены митохондрий и хлоропластов могут кодировать некоторые или же все собственные молекулы РНК, и только некоторые белки, необходимые для нужд тех органоидов, в которых они располагаются. Остальные белки кодируются ядерной ДНК.
Цитоплазматическая наследственность эукариот не подчиняется установленным закономерностям и наследуется только по материнской линии, так как у большинства организмов мужские гаметы практически лишены цитоплазмы, и основная ее масса вносится в зиготу яйцеклеткой, а вместе с ней – и такие органоиды как митохондрии и хлоропласты. Случаи не менделевского наследования отмечал К.Э. Корренс по признаку пестролистности у растений. Было замечено, что окраска листьев, зависящая от типа пластид, у ряда культур наследуется только по материнской линии.
Учитывая что, геномы хлоропластов имеют сравнительно большие размеры (около 140 тыс. пар нуклеотидов), и в клетке может быть несколько десятков таких геномов, доля внеядерной ДНК весьма значительна.
Размеры полных митохондриальных геномов могут различаться более чем на порядок.
Гены как наследственно – информационные структуры обеспечивают хранение и реализацию наследственного обусловленных признак свойств организмов. Будучи функционально неделимыми и весьма устойчивыми структурами, они обладают в то же время изменчивостью. Эти два диалектических противоречивых свойства генов лежат в основе, с одной стороны – сохранения признаков и свойств организма, а с другой – прогрессивной эволюции живой природы.
Гене́тика челове́ка — раздел генетики, изучающий закономерности наследования и изменчивости признаков у человека, тесно связанный с антропологией и медициной. Эту отрасль условно подразделяют на антропогенетику, изучающую наследственность и изменчивость нормальных признаков человеческого организма, и медицинскую генетику. Генетика человека связана также с эволюционной теорией, так как исследует конкретные механизмы эволюции человека и его место в природе, вместе с психологией, философией и социологией.
Изучение наследственности и изменчивости человека затруднено вследствие невозможности применить многие стандартные подходы генетического анализа. В частности, невозможно осуществить направленное скрещивание или экспериментально получить мутации. Человек является трудным объектом для генетических исследований также из-за позднего полового созревания и малочисленности потомства. Особенности человека как генетического объекта отражаются на наборе доступных методов исследования.
Особенности человека как объекта генетических исследований:
· У человека не может быть произведено искусственно направленного скрещивания в интересах исследователя.
· Низкая плодовитость делает невозможным применение статистического подхода при оценке немногочисленного потомства одной пары родителей.
· Редкая смена поколений (через 25 лет), при значительной продолжительности жизни дает возможность одному исследователю наблюдать не более 3-4 последовательных поколений.
· Наличие в геноме большого числа групп сцепления генов (23 у женщин, 24 у мужчин).
· Высокая степень фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды.
· Хорошая изученность фенотипа.
Менделирующими признаками называются те, наследование которых про исходит по закономерностям, установленным Г. Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от греч.monos-один) то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных ген<