Роль повторного ввода клеточного цикла в нейроны: общий апоптоз
Механизм смерти нейронных клеток
Аннотация
В настоящее время нет эффективного лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона Действительно, исследования проведенные в препаратах нейронных клеток, показывают, что окислительный стресс может быть основным механизмом, ответственным за повторный вход в клеточный цикл. Повреждение ДНК и восстановление после окислительного стресса может активировать энтеральную атаксию (Атакси́я (греч. ἀταξία — беспорядок) — нарушение согласованности движений различных мышц при условии отсутствия мышечной слабости; одно из часто наблюдаемых расстройств моторики.), которая является регулятором клеточного цикла. После клеточного цикла активируется, увеличение экспрессии транскрипции фактора E2F-1, который может индуцировать апоптоз нейронов. Более того, потенциальные пути, связанные с индуцированным E2F-1 апоптозом могут быть p53-зависимым или p53-независимым. ( Белок р53 является продуктом гена-супрессора опухоли р53 и экспрессируется
во всех клетках организма. При отсутствии повреждений генетического аппарата белок р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК активируется. Активация состоит в приобретении способности связываться с ДНК и активировать транскрипцию генов, которые содержат в регуляторной области нуклеотидную последовательность, которая обозначается p53-response element (участок ДНК, с которым связывается белок р53). Таким образом, р53 — фактор, который запускает транскрипцию группы генов и который активируется при накоплении повреждений ДНК. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза.) Под этим E2F-1 гипотеза о гибели клеток, множественные митохондризависимые могут быть активированы пути, включая каспазу и каспаза-независимые сигнальные каскады. Наконец, учитывая, что ингибиторы циклин-зависимой киназы обладают нейропротективностью и антиапоптотические эффекты в экспериментальных моделях, их потенциальное применение для лечения неврологических следует учитывать нарушения.Введение
Следовательно, экспрессия белка клеточного цикла в нейронах может быть вызвана для того, чтобы:
- Апоптоз.
- Синаптическая пластичность.
- Восстановление ДНК.
Роль клеточного цикла при болезни Альцгеймера нейродегенерации
Выражение маркеров клеточного цикла в мозге AD пациенты были впервые описаны в начале 1990-х годов. Хотя это открытие было неожиданным, поскольку нейроны не размножаются но остаются в состоянии покоя (также известном как фаза G0 клеточного цикла), он, по-видимому, влечет за собой клеточный цикл в процесс потери нейронов. Более широкое выражение диапазон белков клеточного цикла, а именно циклин-зависимый киназ (CDK), было продемонстрировано в связи с циклонов в нейронах пациентов с АД, но не в возрастных). CDK представляют собой семейство сериновых / треонин-киназ которые регулируют деление клеток. Клеточный цикл делится на четыре фазы: G1 (первый зазор), S (Синтез ДНК), G2 (второй зазор) и M (митоз) и CDK регулируют ход этих фаз в очень сложный процесс. Таким образом, CDK 4 и 6, связанные с цикнами D1, D2 и D3, регулируют переход от G0 к G1. Далее, в фазе G1 индуцируется циклин E и связывает с CDK2. Ассоциацией циклина E с CDK2 является необходимых для перехода к S-фазе. В конце G1 существует точка рестрикции, контролируемая ретинобластомой белок pRb (Zhu et al., 2007). Циклин D / CDK4-6 комплекс отвечает за фосфатирование pRb, которое необходимо, чтобы клетка преодолела эту точку рестрикции (Ю. и другие. 2005). В нормальных у словиях pRb является гипофосфорилированным и он связывается с факторами транскрипции E2F / DP (Масаге '2004). Прежде чем начнется S-фаза, cyclinD/CDK4-6 сложные фосфорилаты pRb, который отделяет его от E2F / DP.
Синтез ДНК связан с активацией комплекса циклина A / CDK2. Когда репликация ДНК полный, cyclin A образует комплекс с cdk1 и выступает ячейку через фазу G2. Наконец, в фазе G2 / M, CDK1 образует комплекс с циклином B, и клетка входит в митоз. Используя методику флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), Ян и коллеги продемонстрировали в нейроны пациентов с АД - процесс синтеза ДНК. РЫБА позволяет отличить репликацию ДНК от другие события, такие как восстановление ДНК (Yang et al., 2001). Более того, этот повторный вход в клеточный цикл в мозгу AD пациенты встречаются в начале заболевания, у пациентов с умеренным когнитивным расстройством (Yang et al., 2003). Точно так же, эти авторы обнаружили увеличение циклина В в нейронах пациентов с АД, и они предположили, что такие нейроны почти полная репликация ДНК и что процесс нейронное деление, вероятно, остановлено до фазы М.
Синтез ДНК, что приводит к смерти апоптозом чем пролиферация (рис.1).
Рисунок 1. Внутриклеточные пути, вовлеченные в болезни Альцгеймера и Паркинсона болезнь вызывает потерю нейронов. В обеих болезнях ранний происходит митохондриальное изменение с увеличением ROS, что не является достаточных для индуцирования апоптоза. Однако изменение митохондрий генерирует ROS, который индуцирует повреждение ДНК с активацией ферменты, участвующие в репарации ДНК, такие как ATM. Впоследствии банкомат могут активировать вниз цели потока, такие как p53 или, как мы предлагаем в настоящей рукописи, модуляции фосфорилирования pRb и регулируют белки клеточного цикла, вовлеченные в контрольную точку G1 / S, таким образом вождение цикла (индукция E2F-1) или индукция p53. Затем p53 индуцирует избыточное выражение PUMA и NOXA, которое мигрирует к митохондриям, а также способствует апоптотическому процессу через высвобождение проапоптотических белков. Подробнее см. Текст
Роль клеточного цикла в болезни Хантингтона
нейротоксин широко используется для индукции животные модели HD у грызунов и нечеловеческих приматов (Brouillet et al., 1999, 2005). Таким образом, было продемонстрировано, что лечение животных и культуры нейронных клеток с 3-NPA коррелировали с процесс повторного ввода клеточного цикла (Akashiba et al., 2008; Pelegrı' et al. 2008). Этот процесс можно объяснить через несколько механизмов (рис.2):
Рисунок 2. Внутриклеточные пути, участвующие в болезни Хантингтона индуцируют потерю нейронов. Комплексное ингибирование II и внутриклеточный кальций увеличение благоприятствует генерации MOS митохондрий и calpain активация. Генерация ROS вызывает повреждение ДНК, которое способствует процесс повторного ввода клеточного цикла. С другой стороны, активация calpain индуцирует активацию CDK5 / p25, снижение уровней р27 и ATF6a все вместе способствует процессу повторного ввода клеточного цикла. Для подробнее см. текст
а) 3-нитропропионовая кислота способствует активации кальпаина и CDK5 / p25. Этот путь, как уже упоминалось выше, могут индуцировать фосфорилирование ретинобластомы белок и повторный вход в клеточный цикл.
б) С другой стороны, Акашиба и его коллеги продемонстрировали что активация вызванной кальпаином понижающей регуляции p27, что способствует возврату клеточного цикла. В добавление, трансфекция нейронов с p27 мелкими мешающими РНК также индуцировала повторный вход в клеточный цикл (Akashiba и другие. 2006, 2008). Таким образом, путь calpain / p27 также является важным компонентом процесса рецидивы клеточного цикла и смерть в нейронах после 3-NPA лечение.