ЛЕКЦИЯ №8. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В
АДРЕНЭРГИЧЕСКИХ ОКОНЧАНИЯХ.
Процесс образования катехоламинов (адреналина и норадреналина) сложен, представим его схематично следующим образом. Источником является незаменимая аминокислота тирозин.
ТИРОЗИН
Е-тирозин-гидроксилаза А К С О П Л А З
ДОФА М А
Е-ДОФА-декарбоксилаза Н Е Й Р О Н А
Дофамин
Е-дофамин-В-оксидаза
МАО (моноаминооксидаза)
(стабильная фракция)
НОРАДРЕНАЛИН
(лабильная фракция)
Пресинаптическая мембрана
90%
КОМТ НОРАДРЕНАЛИН
10%
Постсинаптическая мембрана
Альфа бета-1 бета-2 (адренорепеторы)
МАО (моноаминооксидаза) разрушает свободный норадреналин в свободных нервных окончаниях. Судьба норадреналина, в отличие от ацетилхолина, такова – 90% норадреналина из синаптической щели возвращаются обратно в мобильную (лабильную) фракцию, так называемый аксональный (нейрональный) захват, 10% разрушаются ферментом КОМТ (катехол-орто-метилтрансфераза).
КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ.
Проводится по избирательной чувствительности и функциональному значению.
1) альфа-АР – которые возбуждаются норадреналином и блокируются фентоламином. Опосредуют стимулирующие эффекты симпатической нервной системы, вызывают вазоспазм. Существуют альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы.
2) Бета-АР – которые возбуждаются изопропилнорадреналином (изадрином) и блокируются анаприлином (пропранололом). Есть также бета-1 и бета-2 адренорецепторы. Бета-1-АР опосредуют стимулирующие эффекты симпатики (тахикардия), а бета-2-АР дают тормозные влияния (бронходилятация) симпатики.
Эффекты также зависят от преобладающей плотности видов рецепторов в конкретном органе.
Эффекты возбуждения СИМПАТИЧЕСКОЙ нервной системы:
1) ГЛАЗ – мидриаз.
2) БРОНХИ – (бета-2-АР) бронхолитический эффект, снижение секреции, и её сгущение.
3) СЕРДЦЕ – (бта-1-АР)
n тахикардия
n рост силы сокращения с повышением потребности в кислороде
n рост проводимости
n рост возбудимости.
4) СОСУДЫ– (больше альфа-АР, чем бета-2-АР) вазоспазм и рост артериального давления. НО в сосудах сердца, мозга и скелетной мускулатуры больше бета-2-АР, поэтому тут вазодилятация.
 |
Альфа-АР 
М-ХР
Бета-2-АР
Артериальный сосуд
5) ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ – существенного влияния не оказывается. Наличие небольшого количества бета-2-АР приводит к незначительному снижению тонуса, перистальтики, секреции.
6) ПОЧКИ – возбуждаются альфа-АР почечных канальцев и усиливается реабсорбция натрия и воды. В ЮГА (юкстагломерулярном аппарате) находятся вета-1-АР, которые приводят к росту секреции ренина, активируется РААС, выброс ангиотензина и спазм сосудов.
7) МАТКА – (бета-2-АР) расслабление и уменьшение силы маточных сокращений.
А Д Р Е Н О М И М Е Т И К И
Это вещества, возбуждающие адренорецепторы (АР). По механизму действия различают:
I. ПРЯМЫЕ АДРЕНОМИМЕТИКИ.
1) АЛЬФА-адреномиметики (норадреналин, мезатон)
2) АЛЬФА- и БЕТА-адреномиметики (адреналин)
3) БЕТА-адреномиметики:
n тотальные (В1 и В2) – изадрин
n селективные В2-адреномиметики – сальбутамол, фенотерол.
II. КОСВЕННЫЕ (НЕПРЯМЫЕ) АДРЕНОМИМЕТИКИ.
1. ЭФЕДРИН
2. ФЕНАМИН.
Принцип действия адреномиметиков – накопление норадреналина в синапсе посредством:
- выброс медиатора из мобильной фракции в синаптическую щель
- торможение аксонального захвата.
АЛЬФА- АДРЕНОМИМЕТИКИ.
1. норадреналин
2. мезатон.
Фармакодинамика – норадреналин является очень активным биологическим соединением, не всасывается при подкожном введении, поэтому назначается внутривенно капельно, при приеме внутрь разрушается в кислой среде желудка. Не проходит через ГЭБ (гемато-энцефалический барьер), поэтому его эффекты ограничиваются только внутренними органами.
Эффекты:
БРОНХИ – эффекта там нет, так как здесь только БЕТА-2-АР.
СЕРДЦЕ – тут находятся только БЕТА-1-АР, поэтому прямого влияния нет. Но АЛЬФА-АР в сосудах приводят к вазоконстрикции и повышению артериального давления (гипертензивная реакция), а это ведет в свою очередь к рефлекторной брадикардии (смотри схему).
норадреналин
н. Геринга
н. депрессор Н-ХР
каротидный синус
альфа-АР
баро-R спазм артерий и
дуги аорты гипертензия
рефлекторная брадикардия
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ, ЖЕЛЧЕ- и МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНЫЙ ПУТИ – существенного влияния нет.
ПОЧКИ – повышение реабсорбции натрия и задержка воды. В ЮГА существенного влияния нет.
МАТКА – существенного влияния нет.
Применение – вазомоторный коллапс, связанный с периферическим расширением сосудов.
АЛЬФА- и БЕТА- АДРЕНОМИМЕТИКИ.
1. адреналин (метилнорадреналин).
Фармакодинамика – это также высокоактивное биологическое соединение. Не проходит через ГЭБ, эффект – на внутренние органы. Назначать можно подкожно и внутривенно капельно, тут некоторые особенности:
n при подкожном введении в крови незначительно повышается концентрация адреналина – возбуждаются БЕТА-адренорецепторы,
n при внутривенном введении концентрация адреналина резко возрастает, поэтому возбуждаются и АЛЬФА-адренорецепторы, возникает гипертензия.
Эффекты:
БРОНХИ – бронходилятация (для лечения приступов бронхиальной астмы)
СЕРДЦЕ – возбуждая БЕТА-1-АР, повышает силу сокращений с резким повышением потребности миокарда в кислороде, то есть оказывается кардиотонический эффект (смотри схему). Растет возбудимость и проводимость.
бета-1-АР Са++
сарколемма миоцита
 | |||
 | |||
АТФ цАМФ Са++ рост силы сокращений
Активация фосфорилазы
Активация липазы
1) открываются кальциевые каналы и растет уровень кальция в клетке, усиливается его сокращение
2) активируется фосфорилаза – ключевой фермент гликогенолиза, накапливается лактат, ПВК, ацетил-КоА, растет потребность миокарда в кислороде.
3) Повышается активность липазы, усиление липолиза увеличивает уровень ацетил-КоА – ещё больше растет потребность миокарда в кислороде.
n при подкожном введении адреналина возбуждаются ВЕТА-1-АР синусного узла, возникает тахткардия, АД существенно не меняется.
n При внутривенном введении дополнительно возбуждаются АЛЬФА-АР – спазм сосудов – гипертензивная реакция + рефлекторная брадикардия.
n СИНУСНЫЙ УЗЕЛ – адреналин прямо стимулирует, а рефлекторно тормозит его, поэтому при внутривенном применении могут развиться аритмии, тахикардии.
ЖКТ, МОЧЕВОЙ и ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРИ, МАТКА – существенного влияния не оказывает.
ПОЧКИ – усиление реабсорбции, задержка натрия и воды, возбуждение ЮГА ведет к активации РААС, выбросу ангиотензина и вазоконстрикции и гипертензии.
ПРИМЕНЕНИЕ –
1. бронхиальная астма – для купирования и лечения приступа
2. остановка сердца
3. атриовентрикулярная блокада (в\в длительность действия не более 30 минут).
БЕТА- АДРЕНОМИМЕТИКИ.
1. изадрин (изопропилнорадреналин)
2. сальбутамол
3. фентерол.
ИЗАДРИН – тотальный БЕТА-адреномиметик, то есть стимулирует бета-1 и бета-2 адренорецепторы. Назначается ингаляционно или в таблетках под язык. Не проходит через ГЭБ, действует только на внутренние органы. Эффекты:
БРОНХИ – расширение.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА – все 4 стимулирующих эффекта, АД при терапевтических дозах не меняется, при передозировке – может быть гипотония (БЕТА-2-АР).
На другие органы существенного влияния не имеет.
Применение:
1. Бронхиальная астма (ингаляции)
2. АВ-блокада (в таблетках).
К О С В Е Н Н ЫЕ А Д Р Е Н О М И М Е Т И К И
1. ЭФЕДРИН
2. ФЕНАМИН («феноменальный амин», применяли в США у летчиков как стимулятор).
СХЕМА действия.
адренергический синапс
эфедрин
фенамин
аксональ ный захват
КОМТ НА
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
альфа- и бета-адренорецепторы
Характерна тахифилаксия – ослабление эффекта препарата при повторном применении через небольшой промежуток времени.
В данном случае, этому есть причины:
1. опустошается мобильная фракция
2. снижается синтез норадреналина, так как заторможен аксональный захват
3. все адренорецепторы заблокированы норадреналином.
ЭФФЕКТЫобусловлены возбуждением АЛЬФА- и БЕТА-АР внутренних органов.
БРОНХИ – РАСШИРЕНИЕ.
СЕРДЦЕ – прямое возбуждение миокарда благодаря действию на БЕТА-1-АР:
1. тахикардия
2. кардиотонический эффект
3. рост возбудимости
4. рост проводимости.
СОСУДЫ– вазоконстрикция и гипертензивный эффект.
эфедрин
Альфа-АР
М-ХР
Бета-2-АР
Артериальный сосуд
На другие органы, кроме почек, существенного влияния не имеет.
ПОЧКИ – возбуждая АЛЬФА-адренорецепторы, усиливает реабсорбцию натрия и воды, повышая ОЦК. Действуя на рецепторы ЮГА (БЕТА-1-АР) – выброс ренина и стимуляция РААС.
ОТЛИЧИЕ эфедрина от адреналина:
1. эффект в 100-200 раз слабее адреналина
2. эфедрин обладает более длительным эффектом (до 3 часов), адреналин – до 30 минут
3. эфедрин проникает через ГЭБ – возбуждает ЦНС – психостимулирующее действие (особенно у фенамина)
4. эфедрин обладает аналептическим (оживляющим) действием
5. эфедрин не разрушается в ЖКТ – назначается перорально в таблетках.
ПРИМЕНЕНИЕ:
1) бронхиальная астма
2) вазомоторный коллапс
3) гипотоническая болезнь
4) остановка дыхательного и сосудо-двигательного центра
5) риниты, ринорея.
АДРЕНОБЛОКАТОРЫ(АБ).
Различают АЛЬФА-адреноблокаторы и БЕТА-адреноблокаторы.
Механизм действия – смотри схему.
адренергический синапс
адреноблокаторы
 |
аксональ ный захват
КОМТ НА
+ + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + + + + + +
постсинаптическая мембрана
-- -- -- -- -- -- -- -- -- + + + + + + + -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
альфа- и бета-адренорецепторы
АЛЬФА- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ.
1. фентоламин – тотальный альфа-АБ (альфа-1 и альфа-2-АБ)
2. празозин – селективный альфа-1-АБ.
Фармакодинамика.
Назначается внутрь в таблетках или парентерально. При в\в введении длительность эффекта – 30 мин, внутрь – до 3 часов.
БРОНХИ – отсутствует эффект, там только БЕТА-2-АР.
СЕРДЦЕ – существенного прямого влияния нет, так как только здесь БЕТА-1-АР.
СОСУДЫ– артериодилятация с гипотонией и одновременное расширение венул, может возникнуть ортостатический коллапс. На сердце может проявиться рефлекторная тахикардия (смотри схему):
фентоламин
Альфа-АР
М-ХР
Бета-2-АР
(вазодилятация и гипотония)
Артериальный сосуд
фентоламин
н. Геринга
н. депрессор Н-ХР
каротидный синус
альфа-АР
баро-R
дуги аорты гипотензия
рефлекторная тахикардия
На другие органы существенного влияния не оказывает.
ПРИМЕНЕНИЕ:
1) артериальные гипертензии, гипертоническая болезнь (есть опасность ортостатического коллапса), тут празозин удобнее, так как не влияет на венулы
2) нарушения периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит)
3) профилактика и лечение феохромоцитомы (опухоли мозгового слоя надпочечников – гиперадреналемия – высокая стойкая гипертония).
БЕТА- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ.
1. пропранолол (анаприлин) – тотальный бета-АБ
2. атенолол – селективный бета-1-АБ.
Фармакодинамика.
Анаприлин назначается внутрь в таблетках, либо подкожно. Длительность действия до 4-5 часов. Одновременно блокирует альфа-1- и бета-2-АР.
БРОНХИ – бронхоспазм.
СЕРДЦЕ – блокируя бета-1-АР, анаприлин устраняет действие симпатичесой нервной системы:
1. брадикардия
2. кардиодепрессивное действие с умньшением потребности миокарда в кислороде.
бета-1-АР Са++
сарколемма миоцита
АТФ цАМФ Са++ ниже сила сокращений
угнетение фосфоролиза гликогена
угнетение липазы
3. снижается проводимость миокарда
4. снижается возбудимость благодаря препятствию деполяризации клеточных мембран, поэтому применяют при лечении тахиаритмий.
СОСУДЫ– вначале блокируются бета-2-АР и первоначально сужение сосудов, а затем гипотензивная реакция, так проявляется кардиодепрессивный эффект, а потом присоединяется через 2-3 дня расширение периферических сосудов, так как происходит торможение системы РААС, применяется для лечения артериальных гипертензий и гипертонической болезни.
анаприлин
Альфа-АР
М-ХР
Бета-2-АР
(вазодилятация и гипотония)
Артериальный сосуд
На другие органы существенного влияния не оказывает.
Побочные эффекты:
1) бронхоспазм – противопоказан при бронхиальной астме
2) кардиодепрессивное действие – при некоторых формах сердечной недостаточности
3) нарушение проводимости миокарда (АВ-блокада)
4) гипогликемия и снижение лечебного действия инсулина
ПРИМЕНЕНИЕ:
1. стенокардия (для профилактики инфаркта)
2. тахиаритмии (желудочковые экстрасистолии и др.)
3. гипертоническая болезнь и другие артериальные гипертонии.
С И М П А Т О Л И Т И К И
Это лекарственные средства, тормозящие активность пресинаптического нервного окончания в адренэргическом синапсе.
- препараты раувольфии
- резерпин
- октадин (снят с производства)
МЕХАНИЗМ действия:
1) тормозит поступление дофамина в гранулы и образование из него норадреналина
2) тормозит обратный (аксональный) захват норадреналина гранулами, то есть происходит снижение запасов норадреналина в гранулах
3) выбрасывается весь норадреналин из мобильной фракции в синаптическую щель.
Фармакодинамика.
Резерпин тормозит активность адренергического нервного окончания во внутренних органах, проходит через ГЭБ и накапливается в ЦНС, тормозит активность сосудистого адренергического синапса. В малых дозах успокаивающий эффект, в больших – антипсихотический эффект.
Применение:
1. гипертоническая болезнь и другие артериальные гипертензии
2. психозы с возбуждением.
Побочные эффекты:
- психодепрессивное действие – сонливость, депрессия, ощущение страха, ослабление интеллекта
- активация парасимпатической нервной системы – обостряются желудочно-кишечные заболевания, почечные и печеночные колики.