Гуморальная регуляция осуществляется с помощью факторов свертывания крови, образуемых в различных клетках организма, особенно в клетках печени, легких, в сосудистой стенке. Синтез и выход в кровоток факторов гемокоагуляции регулируются по принципу обратной связи: чем меньше факторов свертывания содержится в крови, тем больше их образуется в клетках.
На процесс гемокоагуляции оказывают влияние также железы внутренней секреции. Все гормоны по их влиянию на процесс гемокоагуляции можно разделить на 3 группы: 1) стимулируют процесс свертывания крови: вазопрессин, окситоцин, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, адреналин, половые гормоны; 2) тормозят процесс свертывания крови: инсулин, липокаин; 3) оказывают двухфазное действие - вначале стимулируя процесс гемокоагуляции, а затем вызывают гипокоагуляцию (тироксин).
Нервная регуляция. При возбуждении парасимпатической нервной системы увеличивается выход в кровь гепарина, антитромбина III и процесс свертывания крови замедляется. Возбуждение симпатической нервной системы вызывает гиперкоагуляцию за счет усиленного выхода в кровоток тромбопластина и К-витаминзависимых факторов свертывания крови.
Рефлекторная регуляция гемокоагуляции осуществляется с хеморецепторов сосудов, которые возбуждаются факторами свертывания крови, в частности тромбином. При появлении в кровотоке тромбина он рефлекторно стимулирует через парасимпатический отдел выход в кровоток гепарина и АТ-III из печени, легких, сосудистой стенки.
Корковые влияния насвертывание крови реализуются с помощью симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, так и гормонов. В кору большого мозга информация поступает от хеморецепторов сосудов и нижележащих отделов центральной нервной системы. Если в коре большого мозга преобладает процесс возбуждения, то наблюдается гиперкоагуляция (импульсы к эффекторным органам передаются через симпатическую нервную систему). Напротив, если преобладает процесс торможения, то наблюдается гипокоагуляция (импульсы к эффекторным органам передаются через ядра блуждающих нервов.
МЕХАНИЗМЫАНТИСВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
В крови содержатся вещества, предотвращающие и замедляющие процесс свертывания крови - ингибиторы (естественные антикоагулянты). Они делятся на две группы: первичные (самостоятельно синтезируемые в печени, легких и других органах) и вторичные (образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза). К первичным ингибиторам относят антитромбин III и гепарин, обеспечивающие 80 % антикоагулянтной активности крови, а также антитромбин IV (α-макроглобулин), дающий 10 % антикоагулянтной активности. К вторичным ингибиторам относят прежде всего отработанные факторы свертывания (фибрин, активные факторы ХIа и Vа, фибринпептиды А и В, отщепляемые от фибриногена), а также продукты фибринолиза, в частности антитромбин VI. Наиболее изученными первичными антикоагулянтами являются антитромбин III (АТ-III) и гепарин.
Антитромбин-III- гликопротеид, мигрирующий с α2-глобулинами и локализованный преимущественно в интиме крупных сосудов. Его биосинтез осуществляется в печени и в эндотелиальных клетках. АТ-III тормозит активность тромбина, факторов IXа, Xа, XIа, ХIIа, плазмина и калликреина.
Гепарин относится к серосодержащимI кислым мукополисахаридам (гликозаминогликан), синтезируется в базофильных клетках крови и тканей, а также в тучных клетках соединительной ткани. Гепарин содержится почти во всех тканях организма и является антикоагулянтом прямого и широкого спектра действия. Он проявляет свой антикоагулянтный эффект на факторы гемокоагуляции непосредственно в крови. Гепарин тормозит процесс образования протромбиназы, блокирует превращение протромбина в тромбин, препятствует взаимодействию тромбина с фибриногеном - тормозит протекание всех фаз процесса гемокоагуляции. Антикоагулянтный эффект гепарина объясняется его способностью образовывать комплексные соединения с тромбогенными белками - протромбином, тромбином, фибриногеном. Разрушение гепарина осуществляется ферментом гепариназой. Гепарин усиливает ингибирующий эффект АТ-III. Изучено несколько механизмов инактивации тромбина АТ-III и гепарином: 1) АТ-III взаимодействует с тромбином (медленный процесс), затем к комплексу присоединяется гепарин, что ускоряет нейтрализацию энзима; 2) гепарин взаимодействует с тромбином, обеспечивая его быстрое связывание с АТ-III; 3) гепарин взаимодействует с АТ-III, ускоряя его связывание с тромбином.
1.1.6.5. ФИБРИНОЛИЗ
Фибринолиз осуществляется с помощью ферментативной системы, основной функцией которой является расщепление нитей фибрина, образовавшихся в процессе свертывания крови, на растворимые комплексы и восстановление просвета сосуда. В ее состав входят следующие компоненты (схема 11.5).
1. Фермент плазмин (фибринолизин) находится в крови в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина). Плазмин является протеолитическом ферментом, относящимся к β1|-глобулинам. Он расщепляет фибрин, фибриноген, некоторые плазменные факторы свертывания крови и другие белки плазмы крови.
2. Активаторы плазминогена (профибринолизина) относятся к глобулиновой фракции белков. Различают две группы активаторов плазминогена: 1) прямого действия; 2) непрямого действия. Активаторы прямого действия непосредственно переводят плазминоген в активную форму - плазмин. К активаторам прямого действия относят кислые и щелочные фосфатазы, трипсин, урокиназу. Активаторы непрямого действия находятся в плазме крови в неактивном состоянии в виде профибринолизинокиназы (проактиватора). Для его активации необходимы лизокиназы тканей, плазмы (фактор ХIIа плазмы). Этими свойствами обладают также лизокиназы некоторых бактерий (стрептокиназы, стафилокиназы). Помимо плазмы крови, активаторы плазминогена находятся также в тканях (тканевые активаторы). Особенно много их содержится в матке, легких, щитовидной железе, простате (табл. 11.1).
3. Ингибиторы фибринолиза (антиплазмины) являются альбуминами. Антиплазмины принято делить на две группы. К первой группе относят антиплазмины, тормозящие действие активного фермента фибринолизина, ко второй группе - ингибирующие превращение профибринолизина в фибринолизин (плазминогена - в плазмин).
Основным быстродействующим ингибитором фибринолиза является α2-макроглобулин. При больших концентрациях активатора плазминогена вначале образуется комплекс плазмин - α2-антиплазмин, а затем плазмин - α2-макроглобулин. Предполагается, что главной функцией α2-макроглобулина является нейтрализация плазмина, если он не может быть полностью связан α2-антиплазмином.
К ингибиторам фибринолиза относятся также α2-антиплазмин, α1-нтитрипсин, α1-химотрипсин, АТ-III, С1-эстеразный ингибитор. Необходимо отметить, что в условиях нормы эти вещества существенного влияния на активность фибринолиза не оказывают. Ингибиторы фибринолиза, кроме плазмы, обнаружены в форменных элементах крови. Процесс фибринолиза протекает в три фазы. В первой фазе фибринолиза лизокиназы, поступающие в кровь из тканей и форменных элементов, превращают проактиватор плазминогена в активную форму, получившую название активатор плазминогена. Эта реакция осуществляется в результате отщепления от проактиватора ряда аминокислот. Вторая фаза фибринолиза заключается в превращении плазминогена (профибринолизина) в плазмин (фибринолизин) Последнее происходит в результате действия активатора на молекулу плазминогена, от которой отщепляется липидный ингибитор Наконец, третьей фазе фибринолиза под влиянием плазмина наступает расщепление фибрина до полипептидов (высокомолекулярные фрагменты X и Y, низкомолекулярные D и Е) и аминокислот. Эти фрагменты, получившие название продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они не только ингибируют тромбин, но и тормозят процесс образования протромбиназы, подавляют процесс полимеризации фибрина, адгезию и агрегацию тромбоцитов. Фрагменты D и Е усиливают действие на сосудистую стенку брадикинина, ангиотензина и гистамина, что способствует дополнительному выбросу из эндотелия сосудов активаторов фибринолиза следовательно, ускоряется фибринолиз. Активация фибринолиза, как и процесса свертывания крови, осуществляется по двум путям - внешнему и внутреннему.
По внешнему пути активация фибринолиза осуществляется за счет лизокиназы тканей, тканевых активаторов плазминогена. В первую очередь это относится к активатору, который образуется эндотелием сосудистой стенки, что облегчает его поступление в кровоток. В сосудистом русле активаторы оказывают свое специфическое действие на плазминоген. При физических нагрузках, стрессовых состояниях организма наблюдается усиление поступления тканевых активаторов в кровоток.
Внутренний механизм активации фибринолиза значительно сложнее внешнего. В активации фибринолиза по внутреннему механизму принимают участие лизокиназы крови: XIIа фактор, прекалликреины, высокомоле- кулярный кининоген (ВМК), фактор Виллебрэнда. Комплекс ХIIа+ВМК способен превращать проактиваторы в активаторы плазминогена или же действовать непосредственно на профермент и переводить его в плазмин.
Значительную роль в процессе растворения фибринового сгустка играют лейкоциты. За счет фагоцитарной активности лейкоциты способны захватывать фибрин, лизировать его и выделять в окружающую среду продукты его деградации. Лизис фибрина в лейкоцитах осуществляется содержащимися в гранулах фибринолитическими протеазами до высокомолекулярных фрагментов X и V без| участия плазмина.
Помимо ферментативного, существует неферментативный фибринолиз. Он обусловлен фибринолитическим эффектом комплексных соединений гепарина с некоторыми гормонами, биогенными аминами и тромбогенными белками крови. Неферментативным фибринолизом осуществляется процесс расщепления нестабилизированного фибрина (фибрин S), в результате чего он из фибриллярной формы превращается в глобулярную, и тем самым происходит очищение сосудистого русла от промежуточных продуктов образования фибрина.