Наибольшего могущества Казахское ханство достигло в первой четверти ХVI века, в период правления хана Касыма. В период его правления численность населения Казахского ханства впервые достигла одного миллиона человек. Борьба за присоединение присырдарьинских городов было главным направлением внешней политики хана Касыма.
В 1510 году казахи нанесли сокрушительное поражение войскам Мухаммада Шайбани под городом Сыгнак. Мухаммад Шайбани погиб в 1510 году в сражении с шахом Ирана.
При Касым хане границы Казахского ханства на западе расширились до бассейна реки Урал, на севере и северо-востоке простирались за озером Балхаш. Таким образом, в период правления хана Касыма формируется единая этническая территория казахов.
При Касым хане впервые после монгольского завоевания почти все казахские племена были объединены в одном государстве. В период правления Касым хана Казахское ханство как независимое государство стало известно в Европе и Азии. В начальный период образования Казахского ханства политическим центром государства и столицей становится город Сыгнак.
В первой половине ХVI века в результате кризиса и распада Ногайской Орды часть её племён откочёвывают в Казахское ханство.
После смерти хана Касыма Казахское государство переживало упадок и политический кризис. Восстановлением и расширением территории ханства в период с 1538 по 1580 гг. занимался сын Касыма, видный казахский правитель – Хакназар. В ХVI веке Хакназар, расширяя границы Казахского ханства, на западе присоединил большинство племён Ногайской Орды. Распад Ногайской Орды придвинуло к границам Казахского ханства Русское государство. Используя распри среднеазиатских государств, Хакназар заключил с Бухарским ханом «клятвенный союз».
В 1582-1598 гг. правителем Казахского ханства был Тауекел. Годы его правления связаны с борьбой с узбеками за Сырдарьинский регион. В 1598 году правитель Казахского ханства Тауекел погиб от ран, полученных при осаде города Бухары.
После смерти Тауекеля ханский титул перешел к его младшему брату Есиму, который правил в 1598-1628 гг. При нём вводятся правовые нормы, нормы взаимоотношений между людьми и пользования пастбищами, которые нашли отражение в документе конца ХVI-начала ХVII вв. – «Исконный путь хана Есима».
В начале ХVII в. во внутриполитическом положении Казахского государства происходят изменения – усиливаются феодальные междоусобицы. В годы правления Есима, воспользовавшись междоусобицами среди казахов, Бухарский хан, расторгнув договор, начал новые походы с целью изгнать казахов за Сырдарью и вернуть город Ташкент. Проходившая в годы правления хана Есима казахско-бухарская война длилась более 20 лет и закончилась тем, что бухарский хан признал своё поражение. Город Ташкент вошел в состав Казахского ханства в результате успешной внешней политики хана Есима. 150-летняя (полтора века) война между казахами и узбеками закончилась присоединением присырдарьинского региона и города Ташкента в состав Казахского ханства.
В 1582 году отряды Тимофея Ермака нанесли поражение хану Кучуму – правителю Сибирского ханства. После этого поражения казахские племена, находившиеся в составе Сибирского ханства, вошли в состав Казахского ханства. В 1598 году Сибирское ханство попало под власть Русского государства.
В первой половине ХVII века опасность потери казахских земель на востоке возросла в связи с образованием Джунгарского ханства. Правитель Джунгарии носил титул хунтайши. В период усиления джунгар и ослабления центральной власти в казахском государстве, ханский титул в 1629-1652 гг. принадлежал Жангиру. До принятия ханского титула в 1629, году за героическую борьбу с джунгарами Жангир вошел в историю как народный бвтыр. В 1643 году казахские войска во главе с ханом Жангиром разбили в несколько раз превосходящие силы джунгар при Орбулаке.
Нормализовать политическую ситуацию в Казахском ханстве в конце ХVII- начале ХVIII вв. удалось сыну Жангира – хану Тауке. В тяжёлых условиях для государства он проводил успешную внутреннюю и внешнюю политику в 1680-1715 гг. В хаестве усиливаются феодальные междоусобицы. В целях укрепления центральной власти и ослабления роли султанов хан Тауке в управлении государством стал опираться на биев.
Борьбу со степной аристократией, которая стремилась к раздроблению государства, хан Тауке вел, опираясь на биев. В целях укрепления центральной власти хан Тауке особое значение придавал укреплению ханского совета и совета биев. При хане Тауке в
казахском государстве исполнительной и судебной властью облачены были только хан и родовые бии. Биям принадлежал решающий голос на ханском совете, все спорные вопросы между родами и племенами решались также на совете биев.
В конце ХVII – начале ХVIII вв. основные принципы правопорядка и государственного устройства в Казахском ханстве определили «Жеты Жаргы». Документ был разработан в годы правления хана Тауке и при активном участии Толе-бия, Казыбек-бия, Айтеке-бия. В целях предотвращения кровосмешения и рождения неполноценных детей по «Жеты Жаргы» не разрешалось вступать в брак родственникам до седьмого поколения. Перед угрозой джунгарского нашествия хан Тауке создает военный союз с киргизами и каракалпаками. В 1710 году близ Каракумов был созван курултай трёх казахских жузов с целью организации ополчений для борьбы с джунгарами.
От этнической группы «сыпыр», населявших в древности берега Иртыша, происходит название Сибирь. С образованием Золотой Орды Западная Сибирь являлась наследным владением династии шайбанидов. Шайбаниды в конце ХIV века в Западной Сибири создают Туменское ханство. Столица Туменского ханства, созданного шайбанидами в конце ХIV в., - Чинги-Тура находилась на месте города Тюмень.
Сибирское ханство усилилось во второй половине ХVI в. в период правления хана Кучума. Исторические источники свидетельствуют, что хан Кучум был прямым потомком Шайбани. В период правления Кучума в Западной Сибири распространяется ислам. Из Сибирского ханства на мировом рынке ценились пушнина и охотничьи птицы. Сибирское ханство населяли большинство родов Среднего жуза. В конце ХVI в. Россия преследовала цель сделать Казахское ханство своим союзником в борьбе с Сибирским ханством. В 1598 г. сибирское ханство пало и тюркоязычные племена перешли в состав Казахского ханства.
Проводя политику продвижения на восток, Россия на территории Казахского ханства в 1640 году построила крепость Гурьев, в 1718 году Семипалатинскую крепость. На сближение с Россией Казахское ханство вела необходимость военно-политической помощи в борьбе с Джунгарией.