Физические факторы
1. Ультрафиолетовые лучи, вызывающие рак кожи и губы.
2. Ионизирующая радиация - рентгеновские лучи, гамма-лучи, элементарные частицы атома - электроны, протоны, нейтроны, пи-мезоны и др. Радиоактивные изотопы (уран-235, радий, радон). Рак наблюдается у рудокопов урана, рак кожи и костей у рентгенологов. Взрыв атомной бомбы в Нагасаки и Хиросиме вызвал развитие миелолейкоза у населения. Радиоизотопы вызывают саркому костей.
3. Хронические раздражители вызывают «рак кангри» на коже живота у жителей Тибета. К этой группе относят рак полости рта, возникающий при курении сигарет «бидис» и жевании ореха бетель, «нас».
Биологические факторы
Паразиты. К ним относят шистосоминазы, вызывающие рак слепой кишки, печени. Бильгарциоз вызывает рак мочевого пузыря. Токсины грибка aspergillus flavus вызывают рак печени.
Бластомогенные вирусы. Эти вирусы вызывают следующие опухоли у животных. Амфибии - рак кожи тритона, лимфосаркому тритона, рак почек леопардовых лягушек. Птицы - лейкоз кур, саркому кур, миосаркому уток. Млекопитающие - рак молочной железы у мышей (фактор молока), лейкозы мышей. Разные опухоли, вызываемые вирусом полиома и вирусом-40. У человека - папиллома гортани, лимфома Беркитта, назофарингеальный рак, меланома.
У вирусов изучена их ультраструктура, биохимический состав, иммунологические свойства, эпизоотия, распространенность в организме. Вирусы делят на 2 группы: 1) вирусы, геном которых состоит из ДНК и 2) из РНК. Зильберт приводит данные о наличии 21 штамма вируса Рауса.
В последнее время придается значение так называемым латентным провирусам, существующим в каждой клетке живого организма. Эти вирусы под влиянием факторов внешней среды, особенно других вирусов, даже неонкологических, могут переходить в активные формы. Вирусы могут переходить из организма в организм в двух направлениях: внутриутробно (вертикальная передача) и неутробно (горизонтальная передача). Горизонтальная передача осуществляется через сперму, молоко, мочу, кал, слюну, кровь, лимфу и т. д.
Канцерогенез
Под канцерогенезом понимают внутренние реакции в организме, возникающие под влиянием факторов внешней среды (этиология) и приводящие к развитию злокачественной опухоли.
Термин «патогенез» для ""возникновения опухоли не подходит. Он характеризует только одну часть (patior - страдание) процесса дезинтеграции, но не охватывает процесса репарации, т. е. саногенные реакции, противодействующие возникновению и распространению злокачественной опухоли.
Канцерогенез в настоящее время рассматривают на трех уровнях: клетка, орган и организм.
Канцерогенез на уровне клетки.
Не все клетки одинаково реагируют на канцерогенные вещества. В связи с этим их делят на 2 группы: интермитотические и постмитотические.
В интермитотических клетках осуществляется физиологический цикл митотического деления. Они имеют свой камбий, из которого появляется новая клетка. Клетка эта имеет свой определенный жизненный цикл развития от нескольких дней (лимфоциты, зрелые герминтативные элементы) до нескольких лет (костно-хрящевые элементы). В связи с этим каждая ткань характеризуется различным ритмом митоза. Сам митоз длится от нескольких минут до 2 часов, а остальное время приходится на интермитогическое состояние.
Камбиальная клетка может делиться в трех направлениях:
1) с образованием двух камбиальных клеток, входящих в состав пролиферативного пула; 2) одной камбиальной и одной функционирующей клетки; 3) двух специализирующих (функционирующие) клеток.
В пресинтетической фазе (G1) происходит увеличение.количества РНК и ряда ферментов. В фазе синтеза (S) отмечается усиленный синтез ДНК гистонов и удвоение массы хроматиновой субстанции. В постсинтетической фазе (G2) происходит синтез аппарата, управляющего митозом. Фаза М - означает митоз. В фазе покоя (Go) клетка становится на путь камбиальной или дифференцирует в функционально активную клетку. Самая продолжительная из этих фаз - фаза синтеза (S), самая короткая - фаза митоза (М). Большинство бластомогенов действует на камбиальные клетки в фазе синтеза, реже в фазе митоза. Функционирующие клетки раковому превращению поддаются реже.
Постмитотические клетки, раз возникнув, больше не делятся (нервные клетки), но они содержат недостаточный набор хромосом, локусов, генов, как и интермитотические клетки, однако участки хромосом, которые детермируют процесс митоза в нервных клетках, заблокированы репрессорами. Постмитотические клетки - это классические функционирующие элементы, и опухолевые превращения в них происходят редко.
Химический и физический канцерогенез. С момента попадания канцерогена в организм он может действовать на клетку в неизмененном виде и в таком же виде покинуть организм. Большинство же химических канцерогенных веществ энзимозависимо, т. е. действуют на клетку только тогда, когда в ней находится соответствующий фермент в достаточной концентрации для превращения канцерогена в его активную форму. Такой универсальный канцероген, как 2-ацетиламинофлоурен, превращается в 2-флоуреамин. Канцерогены действуют на РНК и ДНК. При химическом, а иногда при физическом канцерогенезе действие производится на эпигеномные факторы (внехромосомное) и в механизме их действия можво выделить следующие элементы.
1. Большинство канцерогенов накапливается в мембранных клеточных структурах (наружная клеточная оболочка, оболочка митохондриев, лизосом, эндоплазматический ретикулум), нарушая функции этих органоидов, приводит к нарушению проницаемости этих мембран. Это обуславливает избыток ферментов, которые могут появиться даже в крови (гексокиназы). При этом разобщается фосфорилирование, нарушается контактная ингибиция клеток. Последний феномен состоит в том, что нарушение взаимного соприкосновения клеток нарушает их ритм деления.
2. Воздействуя на белки цитоплазмы, ряд канцерогенов связывается с белками цитоплазмы (протаминами и гистонами) и ферментами. Последние находятся в форме изозимов: некоторые из них действуют в зависимости от рН и температурного режима клеток. Уже на ранних стадиях канцерогенеза может происходить упрощение изозимной структуры ферментов. Связывание репрессоров (протаминов и гистонов) вызывает диссинхронизацию взаимосвязи между эпигеномными и хромосомными факторами.
3. Воздействие на нуклеиновые кислоты, особенно на РНК (канцерогенов с алкилирующими свойствами и гормонов). Это в свою очередь приводит к нарушению информации, необходимой для синтеза белков и ферментов на рибосомах.
При действии физических канцерогенов происходит два основных типа реакции:
а) радиомиметическое действие, позволяющее под влиянием радиации продуктов гидролиза воды (радикалов ОН, Н и продуктов их рекомбинации О2, Н2О2), на нуклеиновые кислоты (РНК, ДНК) с извращением функциональной активности последних;
б) уменьшение контактного ингибирования с последующей диссинхронизацией эпигеномных и геномных связей.
Заключительной стадией действия химических и физических канцерогенов являются, изменения кода нуклеиновых кислот (ДНК), приводящие к раковому превращению клетки, теряющей коррелятивные связи с окружающей средой на уровне органа и организма.
Изменение кода нуклеиновых кислот при раковой трансформации клетки происходит не сразу, так как при действии канцерогенов на эпигеномные факторы в клетке мобилизуются запасные механизмы и отмечается репарация повреждений, т.е., возможны саногенные реакции, направленные нa устранение поломок хромосом. Раковое превращение клетки происходит только при нарушении компенсаторных возможностей клетки. Последняя либо погибает, либо выживает и, наконец, изменяет генетический код, становится мутаном с другими качествами, т. е. то, что мы называем раком.
Изменения в геномиом аппарате могут быть разной формы: от точечных генных мутаций до возникновения большого количества новых, ненормальных хромосом.
Вирусный канцерогенез. Сущность вирусного канцерогенеза сводится к включению генома (ДНК) вируса в геном клетки хозяина. Однако такое включение происходит по-разному. Особе6нно сложен онкорна-вируспый (РНК-вирус) канцерогенез, Большинство таких вирусов является так называемыми дефектными вирусами, лишенными консида, последний синтезируется в клетке, куда попал этот вирус, при помощи другого вируса (RAV), который оказался вирусом птичьего лейкоза. Эго содружество двух вирусов необходимо для репродукции вируса, но не обязательно для превращения нормальной клетки в опухолевую. Механизм по превращению происходит следующим образом. Онкорна-вирус содержит два фермента: РНК-зависимую ДНК-полимиразу. Первый фермент на матрице РНК синтезирует осколки ДНК (откуда название «обратная транскриптаза»), второй фермент размножает эти осколки в нужном количестве, синтезирует таким образом провирус ДНК. Этот провирус может включаться в ДНК клетки хозяина (человека), превращая таким образом нормальную клетку в опухолевую.
Одной из важных особенностей вирусного процесса можно считать исчезновение вируса из клетки после того, как она превращается в злокачественную.
В последнее время появились данные о том, что в каждом клетке животных н человека имеются предшественники ДНК и РНК-вирусов (протовирусы) и внешние канцерогенные факторы (биологические, химические, физические), приводящие к активизации протовирусов в провирусы, которые могут трансформировать нормальную клетку в опухолевую.
Канцерогенез на уровне органа представляет собой проблему лредрака. Он имеет следующие фазы: 1. Фаза угнетения. Характеризуется угнетением функциональных и морфологических (регенеративных) процессов с органе. Это угнетение проявляется снижением специфической функции органа (секреция, инкреция и т. д.) и уменьщением пролиферативных способностей еготканей. Эта фаза обратима после прекращения действия канцерогена. 2. Фаза усиления пролиферативных процессов. В этой фазе имеется увеличение количества клеточныхэлементов паренхимы и стремы органа (лейкоплакий). Тоже обратима. 3. Фаза очаговых пролиферантов и доброкачественных опу холей. При ней извращается реактивность и резистентность органа. При этом появляются необычные формы защиты: метаплазия (гетеротония) эпителиальных структур. На фоне такого изменения эпителия развивается доброкачественная опухоль типа полипов, папилом. аденом и т. д. Фаза практически необратима. 4. Фаза возникновения злокачественной апителиальной опухоли. Фазность развития опухоли - понятие условное, и не всегда опухоль развивается в такой последовательности.