Среди гипотез развития шизофрении старейшей и наиболее признанной является допаминовая (Dopamine, DA) гипотеза. Она возникла благодаря клиническим наблюдениям и была эмпирически подтверждена действенностью антипсихотиков и более непосредственно — исследованиями по визуализации. Хотя очевидна неспособность гипотезы полностью объяснить столь сложное заболевание, она напрямую связана с симптоматикой и терапией. Здесь мы дадим исторический обзор данной гипотезы и многосторонних свидетельств, говорящих о наличии изменений допаминовой системы при шизофрении.
Первая формулировка DA-гипотезы представляла болезнь результатом гиперактивной DA-трансмиссии (Rossum, 1966). Такой вывод был сделан на основании ранних наблюдений, показавших, что психостимуляторы активируют допаминовые рецепторы, нерезерпиновые нейролептики являются антагонистами допамина, а сам допамин играет важную роль в экстрапирамидальной моторной системе. Большая часть концептуальных свидетельств была представлена в ключевой публикации Арвида Карлссона, в которой говорилось о присутствии допамина в мозге и о влиянии нейролептиков на индексы моноаминов (Calrsson and Lindqvist, 1963).
Дополнительными аргументами в поддержку классической допаминовой гипотезы стало открытие корреляции дозировки антипсихотических средств с их способностью блокировать DA D2 рецепторы(Creese et al., 1976; Seeman and Lee, 1975), а также открытие психотогенического действия препаратов, активирующих DA-систему (обзор представлен в Angrist and van Kammen, 1984; Lieberman et al., 1987a). Учитывая то, что DA-терминали и D2 рецепторы преимущественно располагаются в субкортикальных зонах, таких как стриатум и nucleus accumbens, развитие классической DA-гипотезы шизофрении сфокусировалось на субкортикальных зонах.
С годами росло понимание важности устойчивых негативных симптомов (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества) и когнитивных симптомов (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций), свойственных болезни, а также признание того, что эти симптомы плохо поддаются лечению D2-антагонистами; это заставило изменить классическую формулировку DA-гипотезы. Функциональная визуализация мозга показала, что указанные симптомы могут возникать вследствие изменений в работе префронтальной коры (PFC; обзор в работе Knable and Weinberger, 1997). Появилось множество предклинических исследований, свидетельствующих о важности DA-трансмиссии, осуществляемой D1-рецепторами (основными допаминовыми рецепторами неокортекса) в префронтальной коре, для оптимального функционирования PFC (обзор см. в Goldman-Rakic et al., 2000). Взятые в совокупности, эти наблюдения породили гипотезу о том, что дефицит DA-трансмиссии в D1-рецепторах PFC может быть частью механизма, приводящего к когнитивным нарушениям и негативным симптомам шизофрении (Davis et al., 1991; Weinberger, 1987), в то время как избыток DA-трансмиссии может быть связан лишь с центральными, или «позитивными», симптомами (галлюцинации, бред).
Результатом стала новая доминирующая гипотеза: существует дисбаланс DA, выражающийся в гиперактивации субкортикальных мезолимбических проекций (что ведет к гиперстимуляции D2-рецепторов и позитивным симптомам), сопровождающейся гипоактивностью мезокортикальных DA-проекций к PFC (это приводит к гипостимуляции D1-рецепторов, негативным симптомам и когнитивным нарушениям). К тому же мысль о подобном взаимоотношении двух систем возникла в результате ранних наблюдений Пикока и коллег (Pycock et al., 1980; обзор в Tzschentke, 2001). Во многих публикациях высказывается предположение об ингибиторном влиянии префронтальной DA-активности на субкортикальную DA-активность (Deutch et al., 1990; Karreman and Moghaddam, 1996; Kolachana et al., 1995; Wilkinson, 1997). На основании этих наблюдений, Вайнбергер (Weinberger, 1987) предположил, что два плеча в модели DA-дисбаланса должны быть связаны, и недостаток мезокортикальной DA-функции должен приводить к потере ингибиторного контроля над мезолимбической DA-активностью. Нами составлен обзор свидетельств, говорящих о DA-изменениях при шизофрении – данные получены в результате фармакологических исследований, посмертного анализа, визуализации.
1. Фармакологические свидетельства.
1.1. Пропсихотические эффекты фармпрепаратов.
Психотогенные эффекты амфетамина и других DA-активаторов, таких как метилфенидат и L-DOPA, лежат в основе классической DA-гипотезы шизофрении. Уместным будет рассказать о наблюдениях двух типов.
1.1.1. Последовательное потребление высоких доз психостимуляторов здоровыми людьми постепенно приводит к параноидному психозу.
Возможность наступления психоза в результате хронического приема амфетамина была впервые признана в монографии Koннела (Connel, 1958), включавшей описания 42 случаев; первое же упоминание датируется 1938 годом (Young and Scoville, 1938).
В начале семидесятых годов в ходе нескольких исследований метамфетаминовый психоз был исскусственно вызван у добровольцев, не страдавших шизофренией, в целях лучшей документации клинической картины данного синдрома (Angrist and Gershon, 1970; Bell, 1973; Griffith et al., 1968). Эти эксперименты послужили формальным подтверждением того, что последовательное воздействие психостимуляторов может вызывать параноидальный психоз у здоровых лиц в контексте чистого сенсориума (ненарушенных сенсорных и перцептивных способностей). Так как исследования проводились еще до концептуального разделения симптомов шизофрении на позитивные и негативные (Crow, 1980), в их описаниях нет формальной оценки негативной симптоматики. Приводятся лишь обрывочные упоминания эмоциональной тупости, ухода в себя, алогии, что говорит о том, что последовательная и чрезмерная стимуляция DA-систем не приводит к превалированию симптомов, определяемых сейчас как «негативные».
Эллинвуд (Ellinwood, 1967, 1973) описал амфетаминовый психоз как континуум, развивающийся от стимуляции интерпретативной умственной активности к усилению остроты восприятия, реверсии и проекции на других (перзекуции), и затем к паранойе и возникновению идей отношения. «Усиление сенсорной остроты» развивается в галлюцинации, первоначально слуховые, затем визуальные и тактильные. Сенсориум остается чистым до тех пор, пока не наступает стадия токсичного делирия. Нарушения мышления манифестируют ближе к концу континуума, его токсической стадии.
Другое важное качество психостимуляторов – их способность вызывать реверсивную толерантность или «сенситизацию» (Kalivas et al., 1993; Robinson and Becker, 1986). Долгосрочная сенситизация к психостимуляторам – процесс, при котором их последовательное употребление приводит к усилению реакции на последующий прием. Данный процесс может иметь отношение к патофизиологии шизофрении (Laruelle, 2000b; Lieberman et al., 1997). Лица, злоупотреблявшие психостимуляторами и пережившие эпизоды индуцированного психоза, как сообщается, сохраняют впоследствии уязвимость перед низкими дозами психостимуляторов (Connell, 1958; Ellinwood et al., 1973; Sato et al., 1983). Прием психостимуляторов в дозах, не вызывающих психотической симптоматики, приводит у них к возвращению симптомов. Повышенная уязвимость к психотогеническим эффектам психостимуляторов роднит их с больными шизофренией, что породило теорию об ассоциации шизофрении с «эндогенным» процессом сенситизации (Glenthoj and Hemmingsen, 1997; Laruelle, 2000b; Lieberman et al., 1990).
Значительные исследовательские усилия были направлены на идентификацию нейрональных субстратов, связанных с сенситизацией. Несколько исследований показали, что сенситизация ассоциирована с усилением вызываемого стимулятором выброса DA в терминальных полях аксонов (ссылки приведены в Laruelle, 2000b). Недавнее нейровизуальное исследование подтвердило, что у людей процесс сенситизации к эффектам амфетамина включает повышение амфетамин-вызываемого выброса допамина (Boileau et al., 2003). Ниже дан обзор нейровизуализационных исследований, демонстрирующих усиленный выброс допамина у больных шизофренией в ответ на амфетамин; это подкрепляет идею эндогенного процесса сенситизации в субкортикальной DA-системе при шизофрении.
1.1.2. Малые дозы психостимуляторов, не приводящие к психозам у здоровых лиц, вызывают или ухудшают психотические симптомы у пациентов с шизофренией.
В ряде публикаций, цитируемых в обзоре Либермана et al. (Lieberman et al., 1987b) говорится о том, что в целом когорта пациентов, больных шизофренией, отличается повышенной чувствительностью к психотогенному эффекту от резкого применения больших доз психостимуляторов. Другими словами, у некоторых, но не у всех больных шизофренией начинаются либо усиливаются психотические симптомы при резком применении психостимуляторов в дозах, не вызывающих психоза у здоровых субъектов. Судя по всему, реакция зависит от состояния больного. Во-первых, у пациентов, демонстрирующих психотическую реакцию на психостимуляторы во время острого эпизода болезни, во время ремиссии подобной реакции не наблюдалось. Во-вторых, склонность к психотической реакции в ответ на прием психостимуляторов является предиктором рецидивов в случае отмены антипсихотиков. Таким образом, может происходить демаскировка активной фазы заболевания, которое сложно идентифицировать по клиническим симптомам в отсутствие психостимулятора.
1.2. Фармакологическое терапевтическое действие антиспихотиков. Антагонизм либо функциональный антагонизм к рецептору D2 – единственное фармакологическое свойство, объединяющее антипсихотические средства.
С момента открытия антипсихотических свойств хлорпромазина (Delay et al., 1952) в 1952 году, антипсихотические медикаменты фундаментальным образом изменили характер течения болезни и ее прогноз, снизив тяжесть симптомов шизофрении и помогая предотвратить рецидивы. Положительный эффект от лекарств фундаментальным образом зависит от их антагонизма к D2-рецепторам, что подтверждается следующими наблюдениями:
1.2.1. Все антипсихотики связываются с D2-рецепторами.
То, что антипсихотические средства занимают рецептор D2, было подтверждено большим количеством нейровизуализационных исследований (обзор в Talbot and Laruelle, 2002). В ходе двух исследований, выполненных с применением низких доз относительно эффективных D2-антагонистов (галоперидол и раклоприд), было определено, что для быстрой клинической реакции препарат должен занять минимум 50% рецепторов (Kapur et al., 2000; Nordstrom et al., 1993). Нейровизуализационные исследования раз за разом подтверждают существование порога блокады стриатальных D2-рецепторов (около 80%), при превышении которого могут развиться экстрапирамидные симптомы (EPS; Farde et al., 1992). В совокупности эти данные говорят о существовании терапевтического окна в диапазоне между 50% и 80%-ной занятностью стриатальных D2-рецепторов. В рамках этого окна, отношение между занятостью рецепторов и реакцией неясно, предположительно из-за вариаций концентрации эндогенного допамина (Frankle et al., 2004).
1.2.2. Аффинность к D2-рецепторам – необходимое и достаточное условие для антипсихотического эффекта.
Появление антипсихотиков второго поколения (second-generation antipsychotics, SGA) в начале 1990-х не снизило важность блокады D2-рецептора в современной терапии шизофрении. Большинство SGA потентно взаимодействуют с другими рецепторами, такими как серотониновые 5HT2A, но возможность достижения «атипичного» профиля действия исключительно антагонизмом к D2, например, при использовании амисульприда, говорит о том, что серотонинергические эффекты не обязательны.
С другой стороны, обобщенная информация нейровизуализационных исследований говорит о том, что SGA в терапевтических дозах оккупируют меньшее количество рецепторов по сравнению с антипсихотиками первого поколения (FGA). Судя по всему, это качество наиболее выражено у амисульприда, клозапина и кветиапина. Они занимают 50%-60% рецепторов D2 в клинически эффективных дозах (обзор и ссылки приведены в Abi-Dargham and Laruelle, 2005). Исследования же FGA, напротив, говорят о блокировке, превышающей 75%. Выбирая самую простую гипотезу, можно объяснить превосходство SGA тем, что в общем клинические результаты, получаемые при умеренной занятости рецепторов (50%-75%), лучше результатов, достигаемых высокой занятостью (75%-100%), и что ряд причин обусловливает пониженную оккупацию рецепторов антипсихотиками второго поколения. Можно предположить альтернативную гипотезу – терапевтически необходимая занятость рецепторов D2 у SGA ниже, чем у FGA. Если альтернативная гипотеза окажется верной, то механизм, ответственный за повышенное соотношение оккупантности/эффективности у SGA, еще только предстоит распутать до конца. Стоит отметить, что эта гипотеза не подтверждается недавними данными исследования CATIE, говорящими об эквивалентной эффективности обоих классов лекарств.
Потенциально важный синергетический эффект антагонизма к рецепторам 5HT2A и D2 заключается в увеличении префронтального уровня DA. Он не наблюдается при отдельном использовании селективных антагонистов D2 либо 5HT2A (Gessa et al., 2000; Ichikawa et al., 2001; Melis et al., 1999; Pehek and Yamamoto, 1994; Youngren et al., 1999). Возможно, этот эффект опосредован стимуляцией рецепторов 5HT1A, так как он пропадает при использовании антагонистов 5HT1A и воспроизводится сочетанием агонистов 5HT1A с антагонистами D2 (Ichikawa et al., 2001; Rollema et al., 2000). Как будет обсуждено ниже, сниженная функция DA в префронтальном кортексе вносит вклад в когнитивные дефициты при шизофрении, и, возможно, увеличение префронтальной концентрации DA, вызываемое SGA, является одной из причин умеренных когнитивных улучшений, вызываемых этими препаратами (Keefe et al., 1999). В то же время неясно, насколько это усиление префронтальной DA-активности, задокументированное у животных при остром применении лекарства, может свидетельствовать о подобном долгосрочном эффекте у больных шизофренией.
2. Посмертные исследования.
Открытие антипсихотического действия блокады D2-рецепторов спровоцировало волну посмертных исследований связанных с шизофренией допаминергических параметров.
Содержание DA и его метаболитов в тканях. Некоторые исследования тканей на содержание DA и его метаболитов (например, гомованилиновой кислоты) показали повышение уровней DA в экземплярах тканей из субкортикальных зон, таких как хвостатое ядро (Owen et al., 1978), прилежащее ядро (Mackay et al., 1982), и миндалевидное тело (Reynolds, 1983). Однако устойчивых и воспроизводимых данных по нарушениям не было получено (см. обзор в Davis et al., 1991; Reynolds, 1989).
D2 рецепторы. Устойчивой находкой, обнаруживаемой в большом количестве посмертных исследований, является факт увеличения плотности стриатальных D2-рецепторов у пациентов с шизофренией (Cross et al., 1983; Dean et al., 1997; Hess et al., 1987; Joyce et al., 1988; Knable et al., 1994; Lahti et al., 1996a; Lee et al., 1978; Mackay et al., 1982; Marzella and Copolov, 1997; Mita et al., 1986; Owen et al., 1978; Reynolds et al., 1987; Ruiz et al., 1992; Seeman et al., 1987; Seeman et al., 1993; Seeman et al., 1984; Sumiyoshi et al., 1995). Поскольку хронический прием нейролептиков увеличивает плотность D2-рецепторов (Burt et al., 1977), есть вероятность того, что эти посмертные наблюдения связаны не с самим процессом болезни, а с приемом лекарств. В свете этих признанных результатов, при которых для связывания с D2-рецепторами использовался D2/3 радиотрейсер [3H]spiperone, интересно отметить то, что при использовании другого D2/3 радиотрейсера, [3H]raclopride, во многих случаях также отмечалось увеличение связывания (Dean et al., 1997; Marzella et al., 1997; Ruiz et al., 1992; Sumiyoshi et al., 1995), однако в нескольких исследованиях уровни связывания были нормальными (Knable et al., 1994; Lahti et al., 1996b; Seeman et al., 1993), даже у пациентов, принимавших нейролептики до самой смерти. Это наблюдение говорит о меньшем диапазоне усиления связывания [3H]raclopride по сравнению со связыванием [3H]spiperone. Противоречивые результаты также могут попросту отражать наблюдение о том, что, по неизвестным пока причинам, антипсихотики в большей степени усиливают силу связывания D2-рецепторов к [3H]spiperone по сравнению с [3H]raclopride (Schoots et al., 1995; Tarazi et al., 1997).
D3-рецепторы. Значительное увеличение количества D3-рецепторов в вентральном стриатуме (VST) у больных шизофренией, не принимавших нейролептики на момент смерти, было отмечено в одной публикации (Gurevich et al., 1997). И напротив, у пациентов, получавших антипсихотики до момента смерти, не было отмечено значительного отличия от здоровых людей в уровнях D3-рецепторов (Gurevich et al., 1997). Интерпретация этих данных такова – у пациентов, имеющих в отсутствие терапии повышенную плотность D3-рецепторов в VST, антипсихотики снижают их количество. Экспрессия гена D3 контролируется нейтотрофином BDNF, синтезируемым в VTA либо в префронтальном кортексе и выделяемым в VST, где он поддерживает экспрессию рецепторов этого типа (Gullin et al., 2001). В различных исследованиях у больных было обнаружено как повышение (Takahashi et al., 2000), так и снижение (Hashimoto et al., 2005; Weickert et al., 2003) уровней BDNF, так что роль BDNF при шизофрении пока не складывается в непротиворечивую историю.
D4-рецепторы. В нескольких исследованиях с использованием методов вычитания лигандов было подсчитано, что у больных шизофренией количество D4-подобных рецепторов повышено (Marzella and Copolov, 1997; Murray et al., 1995; Sumiyoshi et al., 1995). Эти находки не были подтверждены в других исследованиях с использованием тех же методов (Lahti et al., 1996b; Reynolds and Mason, 1994), не подтвердились они и при использовании [3H]NGD 94-1, селективного D4-лиганда (Lahti et al., 1998). Более того, гипотеза о том, что действие клозапина связано с блокировкой D4-рецепторов, не нашло поддержки в клинических исследованиях D4-антагонистов (Kramer et al., 1997).
D1-рецепторы. Исследования D1-рецепторов в общем показывают отсутствие изменений при шизофрении (Joyce et al., 1988; Pimoule et al., 1985; Reynolds and Czudek, 1988; Seeman et al., 1987), хотя в одной работе сообщалось о сниженной плотности (Hess et al., 1987). В префронтальном кортексе, согласно одному исследованию, изменений нет (Laruelle et al., 1990), и еще в одном сообщается о незначительном повышении количества (Knable et al., 1996). Посмертный анализ белков, связанных с D1-трансмиссией, показал повышение концентрации кальциона в префронтальном кортексе, и эта находка на данный момент реплицирована в различных исследованиях (Bai et al., 2004; Koh et al., 2003; Lidow et al., 2001).
DA-транспортеры (DAT). В большом количестве работ отмечена нормальная концентрация DA-транспортеров в стриатуме больных (Chinaglia et al., 1992; Czudek and Reynolds, 1989; Hirai et al., 1988; Joyce et al., 1988; Knable et al., 1994; Pearce et al., 1990).
Иммунная детекция (immunolabeling) тирозингидроксилазы (Tyrosine Hydroxylase, TH). Недавняя интересная находка в посмертном исследовании DA-параметров у больных шизофренией заключается в снижении количества TH-меченых аксонов в 3 и 6 слоях энторинального кортекса (EC) и в 6 слое префронтального кортекса (PFC), что говорит о возможной ассоциации болезни с дефицитом DA-трансмиссии в EC и PFC (Akil et al., 2000; Akil et al., 1999). Эта находка определенно не связана с воздействием нейролептиков в предсмертном периоде. Benes et al. (1997) не отметили значительных изменений в количестве TH-позитивных варикозов в DLPFC. В районе передней части коры височной извилины (слой 2) авторы наблюдали значительное смещение в распределении TH-варикозов – от крупных к мелким нейронам.
В заключение стоит привести ряд устойчивых наблюдений в стриатуме больных, получаемых при посмертном измерении индексов DA-трансмиссии: 1. Связывание радиолигандов с D2-подобными рецепторами в стриатуме пациентов усилено, но степень усиления варьирует в зависимости от типа радиолиганда, и влияние прижизненного воздействия антипсихотиков в исследованных когортах трудно исключить; 2. Плотность DAT и рецепторов D1 в стриатуме при шизофрении не изменена. Несколько интересных наблюдений, таких как увеличение количества рецепторов D3 в вентральном стриатуме и измененный характер TH-иммунноокрашивания в нескольких кортикальных зонах, судя по всему, не являются следствием действия антипсихотиков в предсмертном периоде, однако данные находки еще не получили независимого подтверждения.
3. Исследования по визуализации.
3.1. DA-функция в стриатуме.
Развитие PET- и SPECT-методов визуализации в конце 1980-х годов дали возможность впервые вживую исследовать DA-функцию у пациентов с шизофренией, еще не подвергавшихся антипсихотической лекарственной терапии.
Таблица 1. Визуализационные исследования параметров стриатальных D2-рецепторов у пациентов с шизофренией, не употребляющих лекарства.
Стриатальные D2- и D1-рецепторы. Плотность расположения D2-рецепторов при шизофрении была многократно исследована методами PET и SPECT. В недавнем мета-анализе (Weinberger and Laruelle, 2001) были обьединены данные 17 визуализационных исследований, сравнивающих параметры D2-рецепторов у пациентов с шизофренией (всего исследовано 245 пациентов и 231 здоровый человек; см. Таблицу 1) (Abi-Dargham et al., 1998; Abi-Dargham et al., 2000; Blin et al., 1989; Breier et al., 1997; Crawley et al., 1986; Hietala et al., 1994; Knable et al., 1997; Laruelle et al., 1996; Martinot et al., 1990; Martinot et al., 1991; Pilowsky et al., 1994; Wong et al., 1986a). Мета-анализ данных, при добавлении информации из более свежей работы (Yang et al., 2004), говорит о небольшом (12 процентов) но статистически значительном повышении плотности стриатальных D2-рецепторов у нелеченных пациентов с шизофренией. Не было обнаружено клинических коррелятов повышенных параметров связывания D2-рецепторов. Исследования, проведенные с бутирофенонами (n=7), дают величину эффекта 0.96 ± 1.05, что значительно больше, нежели величина эффекта, наблюдаемая у других лигандов (бензамиды и лизурид, n=11, 0.19 ± 0.25, p = 0.02). Разница может возникать по причине различной склонности данных трейсеров к связыванию с эндогенным DA, а также из-за повышения содержания эндогенного DA при шизофрении (Seeman, 1988; Seeman et al., 1989). Интересно отметить, что факт повышения уровней D2-рецепторов у здоровых монозиготных близнецов больных, в отличие от дизиготных близнецов, породил мысль о том, что увеличение количества D2-рецепторов в хвостатом ядре мозга связано с генетическим риском шизофрении (Hirvonen et al., 2005). Визуализационные исследования D1-рецепторов последовательно опровергают наличие отклонений в доступности D1-рецепторов в стриатуме пациентов с шизофренией (Abi-Dargham et al., 2002; Karlsson et al., 2002; Okubo et al., 1997).
Амфетамин-спровоцированный выброс допамина в стриатуме. Снижение in vivo связывания [11C]raclopride и [123I]IBZM после острого применения амфетамина доказанно считается показателем изменения уровня стимуляции D2-рецепторов вследствие выброса допамина в ответ на амфетамин (Breier et al., 1997; Laruelle et al., 1997b; Villemagne et al., 1999) (Table 2).
Таблица 2. Визуализационные исследования стриатальных пресинаптических DA-параметров у пациентов, не принимающих лекарств.
Результаты трех исследований (Abi-Dargham et al., 1998; Laruelle et al., 1996; Breier et al., 1997) показали, что амфетамин-вызванное снижение связывания [11C]raclopride и [123I]IBZM проявляется сильнее у нелеченных пациентов с шизофренией по сравнению с хорошо подобранными контрольными субъектами. Клиническое значение такой дерегуляции (Laruelle et al., 1999) сводится к следующему: усиление допаминового ответа связано с транзиентной индукцией либо ухудшением позитивных симптомов; оно наблюдается как у пациентов первого эпизода, никогда не леченных, так и у пациентов, получавших терапию; на момент сканирования оно более выражено у пациентов, переживающих эпизод усугубления заболевания, нежели у пациентов в ремиссии; и оно, судя по всему, не является неспецифическим эффектом стресса, ввиду отсутствия ассоциации между повышенной высказываемой тревожностью пациента перед прохождением эксперимента и повышенным эффектом действия амфетамина на связывание [123I]IBZM. Более того, у непсихотических субъектов с униполярной депрессией, чей докладываемый уровень тревоги перед сканированием был схож с уровнем больных шизофренией, было отмечено нормальное амфетамин-вызванное вытеснение [123I]IBZM (Parsey et al., 2001).
Общепринятая интерпретация данных находок предполагает повыщение синаптического количества допамина после приема амфетамина в группе больных шизофренией. В качестве иной интерпретации этих наблюдений можно предположить, что заболевание шизофренией ассоциируется с повышением аффинности D2-рецепторов к допамину.
DAT-транспортеры. Результаты трех визуализационных исследований (приведены в таблице 2) подтвердили выводы in vitro наблюдений, говорящих о нормальной плотности DAT при шизофрении (Laakso et al., 2000; Laruelle et al., 2000). Вдобавок не было обнаружено ассоциации амфетамин-вызванного высвобождения DA с плотностью DAT (Laruelle et al., 2000). Это дает основание предположить, что описанное выше повышение пресинаптического выброса не вызывается увеличением плотности терминалей.
Везикулярный транспортер моноаминов. Используя радиотрейсер [11C]DTBZ, Тейлор и коллеги (2000) не смогли продемонстрировать какое-либо отличие потенциала связывания везикулярного транспортера моноаминов у больных шизофренией от этого показателя у здоровых субъектов.
Базовая занятость стриатальных D2-рецепторов допамином. У грызунов острое сокращение синаптической концентрации допамина ассоциировано с острым увеличением силы связывания [11C]raclopride или [123I]IBZM с D2-рецепторами (см. обзор в Laruelle, 2000a). Усиление связывания наблюдается in vivo, но не in vitro, следовательно, это происходит не из-за увеличения количества рецепторов (Laruelle et al., 1997a), а по причине изъятия эндогенного допамина и демаскировки D2-рецепторов, до того занятых допамином. Похожая техника острого снижения уровня допамина у людей вкупе с визуализацией D2-рецепторов с использованием αMpT, была разработана для оценки степени занятости D2-рецепторов допамином (Laruelle et al., 1997a). Обнаружилась повышенная по сравнению со здоровыми испытуемыми занятость D2-рецепторов допамином у больных шизофренией пациентов, переживающих эпизод ухудшения болезни. И опять, при условии нормальной аффинности D2-рецепторов к допамину, эти данные согласуются с наблюдениями повышенных синаптических уровней допамина у больных шизофренией. Повышенные синаптические уровни DA у пациентов с шизофренией оказались предикторами хорошей терапевтической реакции, выражавшейся в улучшении наблюдавшихся симптомов после 6-недельной терапии атипичными антипсихотиками. Это наблюдение было реплицировано в нашей лаборатории с использованием PET и [11C]raclopride. Мы отметили, что первоначально наблюдаемое повышение уровня в стриатуме в основном определяется усилением допаминовой трансмиссии на уровне ассоциативного стриатума, и в особенности прекомиссурального хвостатого ядра (precommissural caudate, preDCA), нежели чем на уровне лимбического и сенсоримоторного стриатума. PreDCA является областью стриатума, принимающей большинство кортико-стриатальных проекций из DLPFC (дорсолатеральный префронтальный кортекс; Alexander et al., 1986; Ferry et al., 2000; Hoover and Strick, 1993; Joel and Weiner, 2000; Parent and Hazrati, 1995), неокортикальной области, наиболее сильно связываемой с патофизиологией шизофрении. Информация обрабатывается в preDCA, затем посылается обратно в DLPFC через бледный шар (pars interna)/ черное вещество и вентральные передние ядра таламуса. Таким образом, хотя субкортикальная DA-дерегуляция исторически рассматривалась в качестве возможного последствия дисфунции DLPFC, находки говорят о возможности того, что и изменения субкортикальной DA-трансмиссии, при локализации в preDCA, способны в свою очередь негативно воздействовать на работу DLPFC.
Активность стриатальной допа-декарбоксилазы. Известно о восьми исследованиях уровней допа-декарбоксилазы у больных шизофренией, проведенных с использованием [18F]DOPA или [11C]DOPA (Таблица 2). В шести из них сообщается об увеличенной концентрации DOPA в стриатуме пациентов (Dao-Castellana et al., 1997; Elkashef et al., 2000; Hietala et al., 1999; Hietala et al., 1995; Lindstrom et al., 1999; McGowan et al., 2004; Meyer-Lindenberg et al., 2002; Reith et al., 1994a); в одном говорится об отсутствии изменений (Dao-Castellana et al., 1997); еще в одном – об уменьшении стриатального поглощения (striatal uptake) [18F]DOPA (Elkashef et al., 2000). В трех исследованиях участвовали больные первого эпизода и во всех трех было отмечено увеличение содержания DOPA в стриатуме (Hietala et al., 1999; Hietala et al., 1995; Lindstrom et al., 1999). Интересно упомянуть о недавнем исследовании, обнаружившем связь между слабой префронтальной активацией при выполнении Висконсинского Теста Сортировки Карточек (WCST) и усиленной аккумуляцией [18F]DOPA в стриатуме, вызывая предположение о том, что изменения в работе дорсолатерального префронтального кортекса связаны с усиленной стриатальной DA-активностью при шизофрении (Meyer-Lindenberg et al., 2002). Как у крыс, так и у анестезированных свиней было отмечено повышение активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC; катализирует образование допамина, серотонина, триптамина из предшественников) in vivo и in vitro после применения антагонистов допамина (Cho et al., 1997; Danielsen et al., 2001; Zhu et al., 1993). И наоборот, острое применение допаминового агониста апоморфина снижает приток 11C-DOPA у обезьян (Torstenson et al., 1998). Данных о наличии подобных эффектов у людей крайне мало. Например, в единственном известном на данный момент широком исследовании, Grunder et al. отметили снижение захвата [18F]DOPA у девяти пациентов с шизофренией после субхронической терапии галоперидолом (Grunder et al., 2003), наводя на предположение о том, что хроническое применение нейролептиков должно снижать активность AADC и, следовательно, снижать синтез допамина. Интересно, что острое применение антипсихотиков увеличивает активность DA-нейронов, в то время как хроническое применение снижает количество спонтанно активных DA-нейронов в черном веществе крыс (); вероятно, этот феномен отражает различное воздействие антипсихотиков на активность AADC в живом мозге.
3.2. Префронтальная DA-функция и шизофрения.
Косвенные свидетельства поддерживают гипотезу о вкладе префронтальной активности DA в нарушение работы префронтальных областей при шизофрении. В преклинических исследованиях задокументирована важность префронтальной DA-функции для когнитивной сферы (см. обзор в Goldman-Rakic, 1994; Goldman-Rakic et al., 2000). Эта важная роль была недавно подтверждена в исследованиях людей: носители «высокоактивной» аллели гена, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансферазу (COMT), участвующий в метаболизме допамина, демонстрируют ухудшенные показатели при выполнении различных когнитивных задач по сравнению с носителями аллели, приводящей к сниженной (возможно, опечатка — прим. пер.) концентрации DA в префронтальном кортексе (см обзор в Goldberg and Weinberger, 2004). Клинические исследования предполагают наличие связи сниженной ликворной концентрации гомованилиновой кислоты, отражающей низкую DA-активность в префронтальном кортексе, со снижением показателей в задачах, связанных с состоянием белого вещества (WM, white matter) у больных шизофренией (Kahn et al., 1994; Weinberger et al., 1988). Применение DA-агонистов может положительно модифицировать паттерн префронтальной активации, измеряемый при выполнении данных задач с помощью PET (Daniel et al., 1991; Dolan et al., 1995). Хотя эти наблюдения и согласуются с гипотезой о гиподопаминергическом состоянии в префронтальном кортексе больных шизофренией, они не являются непосредственным свидетельством в ее пользу.
Экстрастриатальные D1-рецепторы. Главным параметром экстрастриатальной DA-трансмиссии, поддающимся в настоящее время неинвазивной оценке in vivo, является доступность D1-рецепторов. За последнее время увидели свет три публикации, посвященные PET-исследованию доступности префронтальных D1-рецепторов у пациентов с шизофренией. Две работы выполнены с использованием [11C]SCH 23390. В первой описывается сниженый потенциал связывания [11C]SCH 23390 в префронтальном кортексе (Okubo et al., 1997), во второй не отмечено никаких отклонений (Karlsson et al., 2002). В третьем исследовании использовался [11C]NNC 112 (Abi-Dargham et al., 2002); было обнаружено повышение потенциала связывания [11C]NNC 112 в DLPFC, и отсутствие изменений в других областях префронтальной коры, таких как медиальный префронтальный кортекс (MPFC) или орбитофронтальный кортекс. Было отмечено, что у больных шизофренией повышенное связывание [11C]NNC 112 в DLPFC служило предиктором низких результатов притестировании рабочей памяти (Abi-Dargham et al., 2002). Множество потенциальных факторов, в том числе гетерогенность пациентов и различия в расположении границ исследуемых областей мозга, могут быть причиной обнаруженных отклонений. Однако тяжесть дефицитов в задачах, вовлекающих WM, ассоциируется как с понижением потенциала связывания [11C]SCH 23390 в PFC (Okubo et al., 1997), так и с повышением потенциала связывания [11C]NNC 112 (Abi-Dargham et al., 2002), следовательно, за обеими отклонениями может крыться общий корневой дефицит. Интересно, что на кортикальные уровни D1-рецепторов, по данным недавнего исследования, воздействует генетическая нагрузка, а также предыдущая антипсихотическая терапия (Hirvonen et al., 2006). У приматов уже было описано снижение уровней D1-рецепторов под воздействием D2-антагонистов (Lidow et al., 1997).
Поскольку превалирует представление об ассоциации шизофрении с дефицитом префронтальной DA-активности, изучение воздействия острого и субхронического истощения допамина на связывание [11C]SCH 23390 и [11C]NNC 112 in vivo в высшей степени подходит для интерпретации этих данных (Guo et al., 2001). Острое истощение DA не изменяет in vivo связывания [11C]NNC 112, но приводит к снижению in vivo связывания [3H]SCH 23390 — парадоксальная реакция, вероятно, связанная с транслокацией D1-рецепторов из цитоплазмы к поверхности клетки (Dumartin et al., 2000; Laruelle, 2000a; Scott et al., 2002). Напротив, хроническое истощение DA ассоциировано с усилением связывания [11C]NNC 112 in vivo, вероятно отражая компенсаторный рост количества D1-рецепторов. Что интересно, хроническое истощение DA не приводит к усилению in vivo связывания [3H]SCH 23390, вероятно из-за разнонаправленного воздействия роста количества рецепторов и экстернализации на степень связывания данных трейсеров.
Мы отметили недавно неселективность данных трейсеров по отношению к рецепторам D1 и 5HT2A в кортексе обезьян (Ekelund et al., 2006). Эта находка сигнализирует потребность в лучших трейсерах для прогресса исследований кортикальной допаминергической трансмиссии при шизофрении.
В итоге, повышение потенциала связывания [11C]NNC 112 в DLPFC, наблюдаемое при шизофрении, может быть связано с компенсаторным но неэффективным ростом количества D1-рецепторов после истощения DA, и вполне вероятно, что подобный рост невозможно детектировать с помощью [11C]SCH 23390. Для прояснения вопроса требуются исследования с использованием обоих трейсеров в одной группе пациентов. Также нужны более селективные трейсеры для будущих исследований.
Экстрастриальные D2-рецепторы. Ставшие недавно доступными высокоаффинные D2-радиотрейсеры открыли путь сравнительному исследованию D2-рецепторов у больных шизофренией и здоровых испытуемых в областях мозга со сниженной плотностью, таких как черное вещество, таламус и височная кора. Первое исследование с крайне малым количеством испытуемых (7 пациентов и 7 контрольных субъектов) показало билатеральное снижение количества рецепторов в височной коре больных (Tuppurainen et al., 2003). В столь же малочисленном исследовании было отмечено уменьшение связывания трейсера в таламусе; позже эти данные были подтверждены в более многочисленной группе нелеченных пациентов (Talvik et al., 2006; Talvik et al., 2003). Suhara et al. (2002) отметили снижение количества DA D2-рецепторов в передней части коры поясной извилины и в некоторых субрегионах таламуса у пациентов с шизофренией, в то время как Glenthoj обнаружил значительную корреляцию количества фронтальных D2-рецепторов с позитивными симптомами у мужчин, больных шизофренией (Glenthoj et al., 2006). Очевидна необходимость дальнейшего поиска окончательных свидетельств измененной D2-трансмиссии в экстрастриальных областях, но данные по снижению количества рецепторов в таламусе пока что подтверждаются.
Занятость этих рецепторов антипсихотическими лекарствами также изучалась; результаты были разнообразные и их рассмотрение лежит за пределами целей нашего обзора; однако, в недавней работе (Agid et al., 2006) не было обнаружено связи с терапевтическими результатами. Если эта находка подтвердится, можно будет предполагать, что D2-рецепторы за пределами стриатума не играют важной роли в терапии шизофрении. Вообще же это новое поле исследований, и для понимания роли экстрастриальной D2-трансмиссии и экстрастриального допамина при шизофрении требуется больше усилий в данном направлении.
4. Конвергенция DA-гипотезы с другими основными гипотезами развития шизофрении.
То, как свидетельства DA-дерегуляции при шизофрении вписываются в контекст нарушений других трансмиттерных систем, является дополнительным фактором в поддержку этих свидетельств. Особенно стоит отметить гипотезу NMDA-гипофункции. Более конкретно — результаты исследований, показывающих, что гипофункция NMDA рецепторов может приводить к изменениям допаминовой системы, подобных тем, что наблюдаются при шизофрении — субкортикальному избытку DA и повышению количества кортикал