Аутоиммунные заболевания печени
Аутоиммунные заболевания – болезни с неизвестной этиологией, в основе патогенеза которых лежит повреждение клетками иммунной системы собственных органов и тканей с неизмененной структурой.
К аутоиммунным заболеваниям печени традиционно относят:
1. Аутоиммунный гепатит 1-го и 2-го типов (АИГ): хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.
2. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ): хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся хронической деструкцией междольковых и септальных желчных протоков и ассоциированное с образованием антимитохондриальных антител.
3. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ): хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков.
4. Перекрестные и неуточненные аутоиммунные синдромы (АИГ + ПБЦ, АИГ + ПСХ, аутоиммунный холангит).
Распространенность аутоиммунных заболеваний печени по сравнению с вирусными или алкогольными относительно невелика: так, по данным североамериканской и европейской статистики, заболеваемость АИГ составляет от 50 до 200 случаев на 1 млн населения, ПБЦ – 40-150 случаев на 1 млн, ПСХ – 20-70 случаев на 1 млн. Вместе с тем, особенно применительно к России, следует учитывать, что истинная распространенность этой патологии, вероятно, выше. В пользу этого утверждения свидетельствуют: 1) отсутствие статистического учета аутоиммунных заболеваний печени; 2) недостаточные диагностические возможности в подавляющем большинстве медицинских учреждений; 3) значительное количество лиц с бессимптомным или малосимптомным течением болезни.
Аутоиммунный гепатит
Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 4:1 – 8:1. Более чем у половины первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 30 лет; второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: снижением работоспособности, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У ¼ больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита: резкая слабость, анорексия, тошнота, выраженная желтуха, иногда лихорадка. Описаны случаи быстрого нарастания симптоматики по типу фульминантного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д. Наконец, у некоторых больных начало заболевания протекает латентно и диагноз устанавливается случайно на стадии выраженного поражения печени, у 10-20% - на стадии цирроза.
Развернутая стадия АИГ характеризуется астеническим синдромом, желтухой, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, тяжестью в правом подреберье, аменореей, разнообразными кожными высыпаниями. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе либо предположить наличие перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ или АИГ/ПСХ. При объективном исследовании выявляются «сосудистые звездочки», ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (даже до применения глюкокортикоидов), гепатомегалия, спленомегалия. В 10-40% случаев определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии.
Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: при АИГ 1-го типа цирроз через 3 года формируется у 43% больных, при АИГ 2-го типа за аналогичный период – у 82%. При естественном течении 5-летняя выживаемость составляет в среднем 50%, 10-летняя – 10%.
Лечение
Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой до сегодняшнего дня остаются глюкокортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон). С целью уменьшения дозы глюкокортикоидов и усиления их иммуносупрессивного действия применяется их комбинация с азатиоприном (таблицы 1 и 2).
Таблица 1. Показания к лечению аутоиммунного гепатита
| Абсолютные | Относительные | Лечение не проводится |
| · Выраженные симптомы · Неуклонное прогрессирование · АСТ ³10 норм · АСТ ³5 норм + g-глобулины ³2 норм · Мостовидные или мультилобулярные некрозы | · Симптомы умеренно выраженные или отсутствуют · АСТ 3-9 норм · g-глобулины <2 норм · Перипортальный гепатит | · Бессимптомное течение с небольшими лабораторными изменениями · АСТ <3 норм · Выраженная цитопения · Портальный гепатит · Неактивный цирроз · Декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе |
Таблица 2. Схемы лечения аутоиммунного гепатита
| Преднизолон, суточная доза | Преднизолон и азатиоприн, суточная доза |
| Преднизолон: 60 мг - 1-я неделя 40 мг - 2-я неделя 30 мг - 3-я и 4-я неделя 20 мг – поддерживающая доза Относительные противопоказания: постменпауза остеопороз диабет артериальная гипертензия кушингоид | Преднизолон: 30 мг - 1-я неделя 20 мг - 2-я неделя 15 мг - 3-я и 4-я неделя 10 мг - поддерживающая доза Азатиоприн – 100 мг 1-я неделя, затем 50 мг постоянно Противопоказания: беременность цитопения злокачественная опухоль непереносимость азатиоприна |
В случае недостаточной эффективности рассмотренных схем комбинированной терапии возможно увеличение дозы азатиоприна (до 150-200 мг/сут), а также назначение альтернативных препаратов, таких как циклофосфамид, циклоспорин, будесонид.
На фоне адекватной иммуносупрессии 10-летняя выживаемость больных составляет в среднем 90%. В случае развития декомпенсированного цирроза или тяжелых побочных эффектов стероидной терапии показана трансплантация печени (5-летняя выживаемость превышает 90%).
Наблюдение больных АИГ должно осуществляться в специализированном гепатологическом центре. Решение об отмене иммуносупрессоров может быть принято у пациентов со стойкой ремиссией. Перед отменой обязательно выполнение биопсии печени для константации исчезновения гистологических признаков активности гепатита, а после отмены – контроль активности трансаминаз: 1-й год – 1 раз в 3 месяца, затем – 1 раз в 6 месяцев.
Первичный билиарный цирроз
У 1/4 больных ПБЦ заболевание к моменту установления диагноза протекает бессимптомно. Нередко первым шагом на пути целенаправленного диагностического поиска становится выявление повышения ЩФ при обследовании по другому поводу. Уровень трансаминаз при этом может быть повышенным или нормальным. Описаны больные, у которых выявлялись антимитохондриальные антитела в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов. У таких пациентов в конечном итоге формируется клиническая и биохимическая картина холестаза, а также гистологические признаки ПБЦ, при этом течение болезни обычно отличается медленным прогрессированием.
Наиболее частый симптом - общая слабость, которая, однако, в силу своей неспецифичности малоинформативна для установления диагноза. Зуд наблюдается более чем у половины больных, при этом он может за несколько лет предшествовать развернутой клинической картине. Часто такие больные длительно и безуспешно лечатся у дерматолога с диагнозом «нейродермит». В других случаях зуд присоединяется на более поздних этапах развития болезни. В финальной стадии заболевания, на фоне нарастания признаков печеночной недостаточности, зуд обычно ослабевает или полностью прекращается.
Желтуха к моменту диагностики наблюдается относительно редко. Быстро нарастающая желтуха рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом, отражающий прогрессирование печеночной недостаточности. Темно-коричневая пигментация кожи чаще всего локализуется в межлопаточной области; впоследствии она может распространяться на все кожные покровы. Ксантелазмы, обусловленные отложением липидов, наиболее часто образуются на коже век. В редких случаях формируются сухожильные ксантомы, приводящие к нарушению движения в конечностях. «Сосудистые звездочки» и «печеночные» ладони на цирротической стадии наблюдаются относительно нечасто по сравнению с другими формами циррозов.
На развернутой стадии заболевания на первый план нередко выступают осложнения холестаза, из которых наибольшее значение имеет остеопороз, обусловленный нарушением всасывания витамина D и кальция. Клинически остеопороз проявляется болями в костях, патологическими переломами, в том числе тел позвонков, расшатыванием и выпадением зубов. Дефицит витамина А ведет к расстройству сумеречного зрения. Геморрагический синдром вследствие снижения синтетической функции печени усугубляется нарушением всасывания витамина К. Возможно развитие развернутой картины мальабсорбции, проявляющейся преимущественно стеатореей.
Нелеченый ПБЦ имеет различный прогноз в зависимости от наличия или отсутствия симптоматики к моменту диагностики. При бессимптомном течении продолжительность жизни больных составляет 15-20 лет и более. Появление симптомов существенно ускоряет течение заболевания. Среди прогностических моделей ПБЦ наиболее популярна модель, разработанная в клинике Мейо, в которой в качестве прогностических факторов рассматривают возраст, сывороточные концентрации билирубина и альбумина, протромбиновое время и асцит.
Лечение
Основной препарат, применяющийся для патогенетической терапии ПБЦ – урсодезоксихолевая кислота. Стандартная дозировка - 13-15 мг/кг/сут, при недостаточной эффективности рекомендуется увеличение дозы до 20-25 мг/кг/сут. Длительность лечения – от 1 года до 4 лет и более. Многие, хотя и не все исследования указывают на увеличение продолжительности жизни больных ПБЦ на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой. Возможна комбинация урсодезоксихолевой кислоты с глюкокортикоидами, однако повышение риска развития остеопороза требует назначения поддерживающей терапии (см. ниже).
Дополнительного лечения требует развитие осложнений, обусловленных остеопорозом: зуда, остеопороза, дефицита жирорастворимых витаминов, стеатореи, гиперхолестеринемиии. Для лечения зуда применяются разнообразные методы: назначение урсодезоксихолевой кислоты, холестирамина, антигистаминных препаратов, фенобарбитала, рифампицина, налоксона, гемосорбция, плазмаферез и др. Развитие остеопороза требует увеличения потребления кальция с пищей, назначения витамина D, бифосфонатов и эстогенных гормонов. У некоторых больных требуется возмещение дефицита также других жирорастворимых витаминов (А, Е, К), назначение гиполипидемических препаратов из группы статинов, уменьшение поступления жира с пищей.
При декомпенсации цирроза, некупирующегося зуда или тяжелого остеопороза показана трансплантация печени. 5-летняя выживаемость в крупных трансплантационных центрах составляет 85-90%.
Больные ПБЦ должны пожизненно наблюдаться в гепатологическом центре.