ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Типы клеток
• Необновляющиеся (кардиомиоциты, нейроны) – не делятся, имеют высокую способность к внутриклеточной регенерации, возникает гипертрофия клеток.
• Медленно обновляющиеся (гепатоциты, ацинарные клетки) – делятся редко, после повреждения деление усиливается, имеют умеренную способность к внутриклеточной регенерации
• Обновляющиеся, но неделящиеся (клетки костного мозга, кожи, слизистых, соединительной ткани) – деление отсутствует, воспроизводятся за счет низкодифференцированных клеток, внутриклеточная регенерация слабая
‚Адаптация клетки к повышенной нагрузке
• 1ст. – «аварийная»: расход АТФ превышает его синтез
• 2 ст. – переходная: активация генетического аппарата клетки → увеличение массы клеточных структур → синтез АТФ
• 3 ст. – устойчивости: синтез АТФ, РНК и белка уравнен и высокий
• 4 ст. – патологическая: уменьшение синтеза АТФ, РНК, белка → нарушение внутриклеточной регенерации → гибель
| Повреждение клетки – типический патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей |
ƒКлассификация повреждений клетки
• По скорости развития и выраженности основных проявлений (острое, хроническое)
• В зависимости от периода жизненного цикла (митотические и интерфазное)
• По патогенезу:
а) насильственный вариант – при действии на клетку факторов, интенсивность которых превышает воздействия, к которым клетка адаптирована (чувствительны функционально малоактивные клетки)
б) цитопатический вариант – при нарушении защитно- компенсаторных механизмов под воздействием естественных для данной клетки стимулов (чувствительны функционально высокоактивные клетки: нейроны, кардиомиоциты)
„ЭТИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
Внешние:
• Физические факторы (термические, лучевые, механические)
• Химические факторы (соли тяжелых металлов, токсины, яды, канцерогены, пестициды, ферменты)
• Биологические факторы (антитела, насекомые, вирусы, бактерии, паразиты)
Внутренние:
• Генетические факторы – мутации
• Старение клетки
В первую очередь при повреждении страдают специализированные функции клетки
• Нервные клетки – генерация потенциала действия
• Мышечные – сокращение
• Секреторные – выделение различных веществ
• Клетки костного мозга – образование дочерних клеток
Сохраняются неспецифические функции, обеспечивающие собственную жизнедеятельность и самовоспроизведение
…Патогенез – 7 групп молекулярных механизмов повреждения клетки
Энергетические
1. Снижение процессов синтеза АТФ (↓ активности ферментов тканевого дыхания, дефицит кислорода, повреждение митохондрий)
2. Нарушение транспорта энергии АТФ (дефицит КФК)
3. Нарушение использования АТФ (↓ активности АТФ-аз)
Гипоксия → падение уровня макроэргов → накопление Са2+ в клетке → активация фосфолипаз → гидролиз фосфолипидов → увеличение ионной проницаемости → нарушение функции митохондрий → падение уровня макроэргов
Мембранные (липидные)
Мембранные механизмы – пути повреждения клеточных мембран
• активация ПОЛ
• действие эндогенных липаз (за счет избытка Са2+)
• осмотическое растяжение мембраны
• адсорбция на липидном слое мембран чужеродных белков
• действие протеолитических ферментов
Липидные механизмы
• Активация ПОЛ – 2 механизма:
1. Избыточное образование первичных свободных радикалов (УФЛ, ионизирующая радиация, гипероксия, СCl4, гипервитаминоз Д, стресс)
2. Нарушение функционирования АОС (дефицит каталазы, супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы, железа, меди, цинка, селена, гиповитаминоз Е и С, нарушение пентозного цикла и цикла Кребса)
• Активация мембранных фосфолипаз
при повышении концентрации ионов кальция → ПГ, ЛТ → мицеллообразование
• Детергентное действие НЭЖК
а) усиленное поступление СЖК в клетку при активации липолиза в жировой ткани (СД, стресс);
б) усиленное освобождение СЖК в лизосомах из ЛП при атеросклерозе;
в) усиленное освобождение СЖК из ФЛ мембраны под действием фосфолипаз;
г) нарушение использования клеткой СЖК в качестве источника энергии при гипоксии.
СЖК → ТГ → жировая дистрофия клетки
Липидные механизмы приводят к нарушению:
l барьерной функции мембраны
l матричной функций мембраны
- Кальциевые
1. Избыточное поступление ионов кальция в клетку:
А. через неповрежденную мембрану при повышении градиента концентрации (гиперкальциемия) через 3 вида каналов:
а) хемочувствительные (фармакол. препараты)
б) быстрые потенциал-зависимые каналы (при перезарядке мемраны)
в) медленные потенциал-зависимые каналы (открыты постоянно)
Б. при нарушении барьерной функции мембран
2. Нарушение удаления ионов кальция
А. нарушение функционирования Са2+-насосов (отсутствие Са2+-зависимой АТФ-азы и/или недостаток АТФ): гипоксия, голодание, нарушение в цикле Кребса, нарушение транспорта АТФ
Б. Недостаточность Na+-Са2+- обменного механизма при нарушении Na+-К+-насоса
В. Нарушений Са2+- аккумулирующих функций митохондрий (гиперфункция клетки, тканевая гипоксия)
Последствия кальциевых механизмов:
• Нарушение специфических функций клетки
• Активация фосфолипазы А2
• Разобщение окисления и фосфорилирова-ния
• Запирание хлорных каналов
• Изменение свойств кальмодуллина, тропонина-С
• ↑ Са2+ в клетке →активация ФЛА2 → повреждение мембраны клетки → увел. поступления Са2+ в клетку.
• ↑ Са2+ в клетке → разобщение окисли-тельного фосфорилирования → уменьшение синтеза АТФ → нарушение функции Са2+ насосов → нарушение удаления Са2+ из клетки → увеличение концентрации Са2+ в клетке.
Механизмы предупреждения кальциевых повреждений клетки
1. Ограничение поступления Са2+ в клетку:
- ↑ Са2+ в клетке → гиперфункция и рост потребления АТФ → накопление аденозина (препятствует поступлению Са2+ в клетку)
- ↑ Са2+ в клетке → активация синтеза ПГF2 → ингибирование мембранных аденилатциклаз → ↓ цАМФ в клетке → нарушение фосфорилирования белков кальциевых каналов → Са2+ не проводится
2.Усиление выведения Са2+ из клетки
(активация деятельности Са2+, Na-K-зависимых АТФ-аз)
- Электролитно-осмотические
- Усиленная диффузия ионов Na+ через плазматическую мембрану при нарушении водно- солевого обмена
- Нарушение транспорта Na+ и К + в результате недостаточности насосов (дефицит АТФ, нарушение гликолиза, отложение холестерина, действие ингибиторов Na+ -К +-АТФ-азы)
Последствия: Отек клетки Потеря потенциала покоя
Осмотическое растяжение мембраны
- Ацидотические
1. Избыточное поступление Н+ в в клетку при декомпенсированном ацидозе
2. Избыточное образование кислых продуктов в самой клетке при активации гликолиза, нарушениях в цикле Кребса, гидролитическом расщеплении ФЛ мембран клетки
3. Нарушения связывания ионов Н+ в результате недостаточности буферных систем клетки
4. Нарушение выведения ионов Н+ из клетки при недостаточности Na+ -H+ -обменного механизма
Внутриклеточный ацидоз приводит к:
- нарушению функциональных свойств белков
- активации лизосомальных ферментов
- повышению проницаемости мембран
«Шоковая клетка» - крайний вариант ацидотического повреждения клетки
- Протеиновые
Включают:
- ингибирование ферментов
- денатурацию белка
- протеолиз
- Нуклеиновые
Включают:
- нарушение репликации ДНК
- нарушение транскрипции
- нарушение трансляции
†Защитно-компенсаторные реакции
• 1-ая группа – направлены на восстановление внутриклеточного гомеостаза (активация транспорта ионов, репаративный синтез компонентов клетки, регенерация АОС)
• 2-ая группа – создание функционального покоя клетки (благоприятны для клетки и неблагоприятны для организма)
‡ Изменения в клетке при повреждении
• Специфические – 2 вида
• Неспецифические
ˆВнутриклеточные адаптивные механизмы
• Компенсация нарушения энергетического обеспечения – активация гликолиза и тканевого дыхания, усиление работы мембранных АТФ-аз
• Защита мембран и ферментных систем – активация репаративных ферментов
• Усиление синтетических процессов в клетке
• Устранение нарушений в генетической программе
• Снижение функциональной активности клетки
• Гипертрофия клетки или органоидов
‰ Виды программированной смерти клеток (ПСК)
Š Принципы повышения устойчивости клетки к повреждению
А. Немедикаментозные:
тренировка клеток гипоксией, охлаждением, физической нагрузкой
Б. Медикаментозные
- Устранение энергетических нарушений (доставка кислорода, увеличение продукции АТФ – антигипоксанты, ↓ расходования энергии – антагонисты ионов кальция)
- Защита клеточных мембран и ферментных систем (↓ ПОЛ – антигипоксанты, стабилизация мембран – НПВС, ГКС)
- Коррекция ионного транспорта (антагонисты ионов кальция, буферные растворы, сердечные гликозиды)