Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации(рис. 4).
Возможности современной науки по изучению токсикокинетики различных веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах. Токсикокинетические характеристики каждого вещества изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
Общие понятия токсикокинетики
С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т.д.) с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами (рис. 5).
В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществляются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.
Растворение - накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т.д.) вещества.
Конвекция - механическое “перемешивание” среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах - 0,03 - 0,05 см/сек; в аорте - 20 см/сек), перемешивание токсиканта в крови, в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.
Диффузия - перемещение массы вещества в среде в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движения молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осуществляются на небольшие расстояния - от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорционально квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм - 100 с, для 10 мм - 10000 с, т.е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.
Фильтрация - движение растворенного вещества вместе с растворителем через пористые мембраны под действием гидростатического давления.
Осмос - процесс перемещения растворителя через мембрану, не проницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего, под влиянием силы осмотического давления. Осмотическое давление раствора пропорционально количеству частиц растворенного вещества.
Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.
К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикокинетику, относятся:
- агрегатное состояние. Как известно вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобиотика, т.е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через желудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы;
- коэффициент распределения в системе “масло/вода”. Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на способность соединений преимущественно накапливаться в соответствующей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водорастворимые - в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкости), а также преодолевать биологические барьеры;
- размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т.д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксенобиотиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкие и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (МВ более 150000) для этого требуются часы;
- наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe+2 - всасываются в желудочно-кишечном тракте, а Fe+3 - нет;
- величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды;
- химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов.
Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсикокинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разделяющих их биологических барьеров.
Основными свойствами компартментов являются:
- соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливается жирорастворимые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жировой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.
- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей, с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) активно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидрильными группами (мышьяк, таллий и т.д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).
К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) относятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнцефалический, плацентарный и т.д.) покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры - гидрофобные образования, богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффициента распределения в системе “масло/воды” (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат “поры” - заполненный водой “каналы” в биологическом барьере (структура и размеры пор в различный барьерах совершенно различны).
Основные свойства барьеров:
- толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Как видно из данных приведенных в таблице 3, среди барьеров, образованных покровными тканями, наибольшую поверхность имеет альвеолярно-капиллярный барьер легких и слизистая тонкого кишечника.
Таблица 3.
Площадь “всасывающих” поверхностей тела человека, м2
Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интегральный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяющий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в организм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов; - наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинакова (табл. 4). |