· Антиагрегантное действие (связано с ингибированием синтеза тромбоксана А2. АСК необратимо и избирательно ингибирует ЦОГ –1 в тромбоцитах, поэтому даже при однократном приеме происходит снижение тромбоцитарной агрегации на 48 часов, восстановление агрегации происходит после образования новых тромбоцитов).
· Десенсибилизирующее действие НПВС возникает через 3 и более месяцев регулярного приема (связано с уменьшением хемотаксической активности Т-лимфоцитов и торможением их трансформации).
· Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока (уменьшпет тормозящее действие ПГ на выделение НА), ослабление сокращений гладкой мускулатуры беременной и небеременной матки (проявляются у индометацина)
· Урикозурическое (бутадион, салицилаты).
· Кератолитическое и кератопластическое (салицилаты).
· Антипедикулезное (бутадион).
ПОКАЗАНИЯ к применению (для симптоматической и патогенетической терапии)
Используется при экссудативных формах воспаления для лечения
· ревматизма, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, коллагенозов, болезни Бехтерева, остеоартрозов (индометацин, вольтарен, фенилбутазон, пироксикам);
· травмах (ушибах и трещинах костей, суставов, растяжении, разрыве связок);
· миокардита (салицилаты, ибупрофен, индометацин), воспалений внесуставных тканей;
Как болеутоляющие средства при
· зубной боли, миалгии, невралгии;
· спазмах мускулатуры внутренних органов,
· дисменорее, что бывает связано с повышением ПГГ в теле матки;
· головной боли, включая мигренозные боли;
· послеоперационные боли, в сочетании с НА пиритрамидом, трамадолом;
· премедикация, усиливают действие средств угнетающих ЦНС.
В качестве жаропонижающих средств
· при гипертермии (лихорадке) используют отдельные препараты и их комбинации.
А также при:
· Подагре (бутадион и салицилаты повышают выведение мочевой кислоты);
· ИБС, тромбофлебите, облитерирующем эндоэнтериите (АСК в дозах 50-100 мг в сутки в течение месяца уменьшаютагрегацию тромбоцитов и риск тромбообразования);
· лечение мозолей, кожных заболеваний, в косметологии (салициловая кислота в концентрации до 5% обладает кератопластическим, более 10% кератолитическим действием).
· Индометацин у недоношенных новорожденных для закрытия Боталлова протока (лево-правый шунт, т.е. кровь идет из аорты в легочную артерию и нет других пороков сердца).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫИ ОСЛОЖНЕНИЯ
(большинство из них связано с ингибированием ЦОГ-1).
· Диспептические явления - тошнота, рвота, метеоризм, запоры, диарея. Наблюдается у 32% больных.
· Ульцерогенное действие = повреждения слизистой ЖКТ (эрозии, язвы, кровотечения) 20-40% пациентов, связано
-с уменьшением цитопротекторного действия ПГ, снижением репаративных свойств слизистой желудка, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозаминогликанов желудочной слизи;
-повышением кислотности желудочного сока (индаметацин стимулирует карбоангидразный механизм образования НС1, вызывает гибель эпителия);
-местноприжигающим действием плохорастворимых таблеток.
Наибольшую опасность представляют – индометацин, бутадион, кетаролак, пироксикам, лорноксикам, АСК.
Наименьшим ульцерогенным действием обладают – бруфен, напроксен, селективные ингибиторы ЦОГ -2.
Для уменьшения диспептических явлений НПВС рекомендуют:
Таблетки измельчать или использовать шипучие, кишечнорастворимые, микрокапсулированные формы, употреблять после еды, запивать молоком;
Назначать препараты ПГ - мизопростол; Н2-Бл- ранитидин; ингибиторы протонного насоса –омепразол.
NB!!! селективные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб) чаще становятся причиной инфаркта миокарда, СН, АГ (нарушают синтез антиагрегантного ПЦ, вызывают задержку натрия и воды).
Геморрагии, тромбоцитопения, анемия - особенно опасны АСК индометацин (угнетает образование 2, 7, 9, 10 факторов свертывания крови. Антагонист- витамин К – используется для уменьшения этого эффекта). Угнетение лейкопоэза (агранулоцитоз вплоть до летального исхода) - индаметацин, аналгин, бутадион (контроль формулы крови). Острый внутрисосудистый гемолиз и ОПН у лиц с дефицитом глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы эритроцитов (Г-6-ФД) и у детей до 1 года. Понижение диуреза, задержка натрия и воды, отеки (через 4-5 дней после начала приема), интерстициальный нефрит, Гипокалиемия, увеличение ОЦК, повышение АД - чаще при использовании аналгина, бутадиона, индометацина. Бруфен и напроксен мало влияют на функцию почек. Метгемоглобинемия – гипоксия – цианоз - парацетамол. Поражение ЦНС (головные боли, головокружения, шум в ушах, нарушение сна, при передозировке – психоз) – индометацин, АСК. Судороги (индометацин). Синдром Видаля, «аспириновая астма» (ринит, бронхоспазм, сыпь), опасны- салицилаты, производные пиразолона, индометацин. Связано с образованием лейкотриенов и тромбоксана из АК. Ретинопатия и кератопатия - результат отложения индометацина в сетчатке. Головные боли, нарушения сна, кожные сыпи, отек Квинке, слабость родовой деятельности. Респираторный алкалоз (стимуляция ДЦ). Снижение синтеза и увеличение распада белков и жирных кислот, АСК понижает уровень глюкозы в плазме крови.
Синдром Рейе, опасность его развития повышается при использовании АСК у детей во время ОРВИ, характеризуется глубоким поражением ЦНС с нарушениями сна, галлюцинациями, повреждением печени и высокой летальностью (до 30-70%). Повреждается митохондриальный аппарат печени, ухудшается утилизация аммиака и происходит повреждение ЦНС (АСК противопоказана детям с ОРВИ до 14 лет).
Гепатотокичное действие (парацетамол)
П.+глюкуронид (60%) П. П+сульфат (35%) у детей
ацетилцистеин Р-450 (5%) (мало у детей до 14 лет)
(увеличивает синтез Г)
метионин (усиливает конъюгацию)
N-ацетил-п-бензохинонимин (токсичен)
метаболит+глутатион активация ПОЛ, некроз
нетоксичное соединение печени и почек
(d 10-15,0 П. И дефиците глутатиона)
Симптомы: печеночная и почечная недостаточность, ацидоз, энцефалопатия, отек мозга, кровотечение, сепсис.
Меры помощи:
• промывание желудка, активированный уголь;
• в первые 12 часов АЦЦ и метионин;
• Не назначают индукторы микросомальных ферментов печени.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к применению ННА:
· язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
· осторожно при болезнях крови (геморрагический васкулит);
· ХПН;
· бронхиальная астма;
· эпилепсия;
· повышенное АД;
· сердечно-сосудистая недостаточность.
ОБЩИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НПВС
Практически все НПВС являются слабыми кислотами, хорошо всасываются в ЖКТ, прием пищи замедляет их всасывание, но не уменьшает его. В разной степени (от 90-99%) находятся в крови в связи с альбуминами. Легко проникает в ткани, в т.ч. в полость суставов. Уже через 1-2 часа в плазме и тканях создается максимальная концентрация. Свободная фракция повышается при гипопротеинемии. Биотрансформация происходит в печени.
Экскреция осуществляется преимущественно почками путем активной секреции, как в неизменном виде, так и в виде метаболитов. Подщелачивание мочи увеличивает экскрецию салицилатов в 4 раза и понижает выпадение в осадок мочевой кислоты. Это можно использовать при лечении отравления и профилактики образования конкрементов в мочевых путях.
Необходимо учитывать, что многие НПВС проходят через плацентарный барьер и могут накапливаться в организме плода, вызывая те же побочные эффекты, что и в организме матери.
Максимальное антиревматическое действие возникает не раньше, чем через 1 неделю, а иногда и через 1 месяц.
Длительность аналгетического эффекта составляет приблизительно 4-6 часов. Исключение составляет пироксикам. Продолжительность обезболивающего действия составляет 48-72 часа.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ.
АСК – основной представитель НПВС. Более ста лет назад аспирин вошел в практику и не потерял актуальности и в настоящее время. Является эталонным препаратом, с эффектом которого сравнивается действие других препаратов этой группы. Обладает выраженным жаропонижающим действием, обезболивающим и противовоспалительным эффектами, но противовоспалительный эффект АСК уступает действию натрия салицилата. АСК тормозит агрегацию тромбоцитов, понижает уровень сахара и мочевой кислоты в крови.
Бутадион – имеет выраженный противовоспалительный, антиагрегантный и антикоагулянтный эффекты. Повышает экскрецию мочевой кислоты. Имеет слабое спазмолитическое и анаболическое действие.
Парацетамол – по болеутоляющему и жаропонижающему действию приравнивается к АСК. Противовоспалительное действие отсутствует. Угнетает преимущественно ЦОГ мозга, не влияя ПС в периферических тканях.
Индометацин преврсходит АСК по всем видам действия. По аналгезирующему эффекту превосходит АСК в 12 раз. Часто вызывает осложнения (у 35-50% больных) со стороны ЖКТ, ЦНС, нарушения зрения и кроветворения. Для уменьшения количества побочных эффектов назначают на ночь. Продолжительность действия 4-6 часов, для удлиннения действия назначают в суппозиториях.
Ибупрофен – по силе противовоспалительного действия равен бутадиону, слабее индометацина. Сильное жаропонижающее средство. Хорошо переносится больными.
Вольтарен (ортофен) – сильный аналгетик, по обезболивающему действию приравнивается к индометацину, выражено противовоспалительное действие. Не дает отеков, не влияет на АД, на активность антикоагулянтов и гипогликемических средств не влияет.
Пироксикам - накапливается в синовиальной жидкости, применяют для лечения артрозов, активная концентрация в крови до 2 суток. Гель П – «Финалгель» применяют местно при артрозах.
Ацеклофенак - накапливается в синовиальной жидкости, хондропротектор.
Кетопрофен – можно вводить в мышцу и применять в виде геля «Фастум».
Нимесулид – оказывает антиоксидантное и хондропротекторное действие. При дисменорее снижает в 4 раза содержание ПГ F 2 альфа, создавая возможность безболезненных циклических сокращений матки. Эффективен при урогенитальной патологии (эпидидимит, цистит, уретрит, простатит, пиелонефрит).
Кетаролак - -60% элиминирует в неизменном виде, мощный аналгетик.
В 92% случаев при боли люди прибегают к применению ННА. Наиболее распространенные болевые синдромы: головная боль - 22%, артралгия - 25%. Болевой синдром встречается у 25-50% пожилых людей.
Прием аналгетиков рациональный и легкий путь управления болью и стрессом. Особенностью использования НПВС является то, что пациенты при неэффективности 1 приема прибегают ко 2 и 3-му и уже в первые 4-6 часов превышают максимально допустимую дозу.
Оценивая эффективность НПВС не обнаружено существенных различий между препаратами, но большинство (кроме индометацина и бутадиона) лучше переносятся больными, чем АСК.
НПВСвызывают повреждение хряща и костей. Исключение - оксикамы.
Наиболее популярными являются содержащие АСК и парацетамол, метамизол. Большинство комбинированных препаратов содержат диклофенак, АСК, ибупрфен, пироксикам, индометацин.
Индометацин имеет самый неблагоприятный профиль безопасности, должен продаваться только по рецепту врача. Альтернативой индометацина является ибупрофен, он признан наиболее безопасным среди главных конкурентов - АСК и парацетамола.
Ибупрофен – препарат первого ряда для эпизодического и кратковременного применения, учитывая его высокую эффективность и безопасность.
Комитет экспертов ВОЗ рекомендовал для обезболивания в качестве ННА: АСК, ибупрофен, парацетамол. Частота и тяжесть побочных эффектов часто связана с продолжительностью приема и дозами НПВС. АСК вызывает побочные эффекты в 19% случаев, парацетамол - 14,5%, ибупрофен - 13,7%.
Индекс безопасности НПВС (отношение дозы, вызывающей у 50% пациентов противовоспалительный эффект, к дозе, вызывающей у 50% пациентов ульцерогенное действие.
Низкую ульцерогенность имеют: ибупрофен, диклофенак, аналгин;
среднюю (умеренную) пироксикам, напроксен, фенилбутазон;
высокую - АСК и индометацин.
Острое отравление салицилатами:
· головная боль,
· шум в ушах,
· расстройства зрения и психики,
· тошнота, рвота, понос, боли в эпигастрии,
· респираторный алкалоз и метаболический ацидоз,
· гипокалиемия и дегидратация,
· повышение температуры тела.
Лечение:
· промывание желудка,
· назначение адсорбентов,
· слабительных,
· натрия гидрокарбоната,
· калия хлорида,
· мочегонных с растворами щелочей.
· гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция.
Фармакологические решения проблемы обезболивания
• Наркозные средства, кетамин – «диссоциативная анестезия»
• Местноанестезирующие
• Наркотические аналгетики
• Ненаркотические аналгетики
• Нейролептаналгезия, атаралгезия
• Клофелин, карбамазепин, антидепрессанты, димедрол, баклофен, соматостатин, кальцитонин
• обволакивающие, вяжущие средства, антациды (гастрит, ЯБЖ)
• нитроглицерин (при ИБС)
• спазмолитики, М-ХЛ (колики)
Лечение мигрени
• при приступах - ННА, алкалоиды спорыньи - эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан=имигран, золмитриптан=зомиг, наратриптан= нарамиг, ризатриптан=максалт – агонисты 5-НТ1d и 5-НТ1в рецепторов серотонина, противорвотные средства;
• для курсового лечения – антидепрессанты – амитриптилин, флуоксетин, НЛ – сульпирид, противосудорожные – вальпроаты, метисергид- 5-НТ2а, бета-адреноблокаторы, БКК –нимодипин.