Введение
Болезнь гиалиновых мембран (БГМ; синдром респираторного дистресса новорожденных, острый респираторный дистресс синдром) — это патологическое состояние, которое развивается у новорожденных в первые часы и дни жизни. Клинически оно проявляется дыхательной недостаточностью в результате развития первичных ателектазов, интерстициального отека легких и гиалиновых мембран. В основе патологии лежит дефицит сурфактанта, проявляющийся в условиях дисбаланса кислородного и энергетического гомеостаза. Гиалиновые мембраны образуются в результате взаимодействия проникающего в просвет альвеол плазменного фибриногена с разрушающимся сурфактантом [1, с. 1]. Это одна из серьезных проблем, с которой приходится сталкиваться врачам, выхаживающим недоношенных младенцев. Данное заболевание полиэтиологично. Причинами ОРДС могут быть:
· нарушение образования и выделения сурфактанта из-за незрелости легочной ткани ребенка;
· быстрое разрушение сурфактанта из-за тяжелой гипоксии или проникновения инфекции во время рождения;
· врожденный качественный дефект (неправильный состав или консистенция) сурфактанта.
В пренатальной диагностике используют лабораторное исследование липидного спектра околоплодных вод. Это позволяет оценить зрелость легочной ткани плода. Наиболее информативны следующие показатели:
1. коэффициент соотношения лецитина к сфингомиелину (см. рисунок). Если он менее 1, то вероятность развития ОРДС около 75 %. Вместе с тем, у новорожденных от матерей с сахарным диабетом болезнь может развиться и при соотношении лецитина к сфингомиелину более 2,0. В норме он равен 4—5.
2. уровень насыщенного фосфатидилхолина (в норме — более 5 мкмоль/л) или фосфатидилглицерина (в норме — более 3 мкмоль/л). Отсутствие или резкое снижение концентрации этих веществ в амниотической жидкости свидетельствует о высокой вероятности развития ОРДС.
РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ (англ. distress тяжелое недомогание, страдание; лат. respiratio дыхание; синдром - совокупность типовых симптомов) - неинфекционные патологические процессы (первичные ателектазы, болезнь гиалиновых мембран, отечно-геморрагический синдром), формирующиеся в пренатальном и раннем неонатальном периодах развития ребенка и проявляющиеся нарушением дыхания. Симптомокомплекс тяжелой дыхательной недостаточности, возникающий в первые часы жизни ребенка в связи с развитием первичных ателектазов легких, гиалиново-мембранной болезни, отечно-геморрагического синдрома. Чаще встречается у недоношенных и незрелых новорожденных детей.
Частота развития респираторного дистресса зависят от степени недонашивания, и составляет в среднем 60% у детей, родившихся при сроке беременности менее 28 нед., 15-20% - при сроке 32-36 нед. и 5% - при сроке 37 нед. и более. При рациональном выхаживании таких детей летальность приближается к 10%.
Эпидемиология.
РДС является наиболее частой причиной возникновения дыхательной недостаточности в раннем неонатальном периоде. Встречаемость его тем выше, чем меньше гестационный возраст и масса тела ребёнка при рождении. Однако на частоту встречаемости РДС сильно влияют методы пренатальной профилактики при угрозе преждевременных родов.
У детей, родившихся ранее 30 недель гестации и не получавших пренатальной профилактики стероидными гормонами, его частота составляет около 65%, при наличии пренатальной профилактики - 35%; у детей, родившихся на сроке гестации 30-34 недели без профилактики - 25%, при наличии профилактики - 10%.
У недоношенных детей, родившихся на сроке более 34 недель гестации, его частота не зависит от пренатальной профилактики и составляет менее 5%. (Володин Н.Н. и соавт. 2007)
Этиология.
дефицит образования и выброса сурфактанта;
качественный дефект сурфактанта;
ингибирование и разрушение сурфактанта;
незрелость структуры легочной ткани.
Факторы риска.
Факторами риска РДС являются все состояния, приводящие к дефициту сурфактанта и незрелости легких, а именно: асфиксия плода и новорожденного, морфо-функциональная незрелость, нарушение легочно-сердечной адаптации, легочная гипертензия, обменные нарушения (ацидоз, гипопротеинемия, гипоферментоз, изменения электролитного обмена) [8], не леченный сахарный диабет беременной, кровотечения у беременных, кесарево сечение, мужской пол новорожденного и рождение вторым из двойни.
Внутриутробное развитие легких.
Система трахеобронхиального дерева начинается как зачаток легкого, которое в последующем непрерывно делится и развивается, проникая в мезенхиму, и расширяется к периферии. Этот процесс проходит 5 фаз развития (рис.1):
Эмбриональная фаза (< 5 недели)
Псевдограндулярная фаза (5-16 недели)
Каналикулярная фаза (17-24 недели)
Фаза развития терминального мешка (24-37 недели)
Альвеолярная фаза (с конца 37 недели до 3 лет).
Зачаток респираторного тракта появляется у 24-дневного эмбриона, в последующие 3 дня формируются два первичных бронха. Первые хрящевые элементы в бронхах появляются на 10-й неделе, а на 16-й неделе практически заканчивается внутриутробное формирование всех генераций бронхиального дерева, хотя хрящи продолжают появляться до 24-й недели гестационного периода.Асимметрия главных бронхов отмечается унте с первых дней их развития; зачатки долевых бронхов различимы у зародыша 32 дней, а сегментарных - 36 дней. К 12-и неделе легочные доли уже различимы. Дифференцировка легочной ткани начинается с 18-20-й педели, когда возникают альвеолы с капиллярами в стенках. В возрасте 20 нед обычно накапчивается и канализация бронхов, просвет которых выстилает кубический эпителий.
Альвеолы возникают как выросты на бронхиолах, причем с 28-й недели они увеличиваются в числе. Поскольку новые альвеолы могут формироваться в течение всего внутриутробного периода, в легких новорожденных можно обнаружить концевые воздушные пространства, выстланные кубическим эпителием. Зачаток легкого кровоснабжается вначале через парные сегментарные артерии, отходящие от дорсальной части аорты. Сосудистые элементы легкого начинают формироваться из мезенхимы с 20-недельпого возраста как ветви этих артерий. Постепенно легочные капилляры теряют связь с сегментарными артериями, и их кровоснабжение обеспечивается ветвями легочной артерии, которые в целом следуют за ветвлением дыхательной трубки. Анастомозы между системой легочной и бронхиальной артерий сохраняются до рождения и у недоношенных детей первых недель жизни могут функционировать. Уже у эмбриона 28-30 дней кровь из легких оттекает в левое предсердие, где формируется венозный синус. На 26-28-й неделе внутриутробного периода капиллярная сеть легкого тесно смыкается с альвеолярной поверхностью; э этого момента легкое приобретает способность к газообмену.Развитие артерий легкого сопровождается прогрессивным увеличением их просвета, который вначале не превышает нескольких микрометров. Просвет долевых артерий увеличивается лишь на 10-й неделе внутриутробного периода, а просвет терминальных и респираторных артериол - только на 36-38-й неделе. Относительное увеличение просвета артерий наблюдается в течение первого года жизни. Лимфатические сосуды, окружающие бронхи, артерии и вены, к моменту рождения достигают альвеол; эта система закладывается у 60-дпевного вибриона. Слизистые железы в трахее закладываются путем вторичной инвагинации эпителия на 7-8-й неделе, бокаловидные клетки - на 13-14-й неделе. На 26-й неделе внутриутробной жизни слизистые железы начинают выделять слизь, содержащую кислые гликозаминогликаны (мукополисахариды). Реснички эпителия в трахее и главных бронхах возникают о 10-й, а в периферических бронхах - с 13-й недели. В бронхиолах наряду с клетками реснитчатого эпителия имеются цилиндрические клетки, содержащие в верхушечной части секреторные гранулы. Наиболее периферический слой внутренней выстилки респираторного тракта представлен альвеолоцитами двух типов, появляющихся с 6-го месяца внутриутробного периода. Альвеолоциты I типа покрывают до 95% поверхности альвеол; остаток площади занимают альвеолоциты II типа, имеющие развитый пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), митохондрии и осмиофильные включения. Основная функция последних - продукция сурфактанта, который появляется у плодов массой 500-1200 г; дефицит сурфактанта тем выше, чем меньше гестационный возраст новорожденного. Сурфактант в первую очередь образуется в верхних долях, затем в нижних. Другой функцией альвеолоцитов II типа является пролиферация и трансформация в альвеолоциты I типа при повреждении последних. Сурфактант, продуцируемыйальвеолоцитами II типа, основу которого составляют фосфолипиды (главным образом дипальмитоилфосфатидилхолин), выполняет важнейшую функцию - стабилизирует терминальные воздухсодержащие пространства. Образуя тонкую сплошную выстилку альвеол, сурфактант изменяет поверхностное натяжение в зависимости от радиуса альвеол. При увеличении радиуса альвеол на вдохе поверхностное натяжение возрастает до 40-50 дин/см, существенно повышая эластическое сопротивление дыханию. При низких объемах альвеол натяжение падает до 1-5 дин/см, что обеспечивает стабильность альвеол на выдохе. Дефицит сурфактанта у недоношенных детей является одной из ведущих причин РДС.
Синтез сурфактанта.
Сурфактант (Surfactant (англ.) - SurfaceActiveAgent) - поверхностно-активное вещество, синтезируемое альвеолоцитами II типа (покрывающими около 3% поверхности альвеол) и безволосковымибронхиолярными клетками (клетки Клара). Он на 90% состоит из липидов и 10 % сухого веса сурфактанта - белки. Липиды на 90 % состоят из фосфолипидов: фосфатидилхолин (лецитин) - 70 % (4 5 - 5 0 % - окисленный, насыщенный и 20 - 25 % - ненасыщенный), фосфатидилглицерол - 6% и другие фосфолипиды - 6 %; 10% - нейтральные липиды. Белки: протеины А, В, С, D.
Сурфактант обладает следующими основными функциями:
препятствует спадению альвеол на выдохе;
защищает альвеолярный эпителий от повреждений и способствует мукоцилиарному клиренсу;
обладает бактерицидной активностью против грамположительных микробов и стимулирует макрофагальную реакцию в легких;
участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких.
Важную роль в выполнении указанных функций сурфактанта играют белки, из которых A (SpA) и D (SpD) - гидрофильные - вовлекаются в защитные механизмы организма ребенка (не содержатся в сурфактантах легких животных), а протеины В (SpB) и С (SpC) - гидрофобные - снижают поверхностное натяжение альвеол за счет стимуляции абсорбции фосфолипидов на поверхности аэрогематического барьера и способствуют равномерному распределению сурфактанта на поверхности альвеол (содержатся в сурфактантах, полученных из легких животных). Гены, определяющие синтез сурфактантных белков SpA и SpD, находятся на 10-й хромосоме, a SpB - на 2-й и SpC - на 8-й. SpA появляется в околоплодной жидкости человека на 19-й неделе гестации, a SpB - на 31-й; в дальнейшем уровень их непрерывно нарастает.
При этом согласно современным представлениям, наиболее важным среди этих белков является сурфактантный протеин В, ибо его наследственный или врожденный дефицит является летальным для человека. Наследуется дефицит SpB по ayтосомно-рецессивному типу и проявляется у доношенных детей клиникой типичного РДС недоношенных с длительной потребностью в ИВЛ. Заместительная терапия животными сурфактантами оказывает лишь транзиторный эффект. Возможное лечение - трансплантация легких.
Синтез сурфактантных протеинов стимулируют глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, эстрогены, адреналин и норадреналин, тормозит - инсулин.
Сурфактант начинает вырабатываться у плода с 20 - 24-й недели внутриутробного развития альвеолярными клетками II типа. Он накапливается в них в виде осмиофильных гранул, мигрирующих на поверхности альвеол, где образует тонкую пленку в гипофазе. Особенно интенсивный сброс сурфактанта происходит в момент родов, что способствует процессу первичного расправления легких. Период полураспада сурфактанта - 10 - 20 ч.
Существуют два пути синтеза основного фосфолипидного компонента - фосфатидилхолина (лецитина):
1) метилированиефосфатидилэтаноламина (кефалина) при помощи метилтрансферазы (источник метильной группы метионин);
2) синтезирование из цитидиндифосфатхолина в присутствии фосфохолинтрансферазы, вступающего в реакцию с диглицеридом.
Установлено, что до 33-35-й недели внутриутробного развития синтез сурфактанта в основном осуществляется путем метилированияэтаноламина, а позднее - при помощи фосфатидилхолинтрансферазы.
Первый путь синтеза сурфактанта легко истощается под влиянием гипоксии, ацидоза, гипотермии. Поэтому считают, что полностью система сурфактанта созревает к 35-36-й неделе внутриутробного развития.
У ребенка, родившегося до этого срока, имеющиеся запасы сурфактанта обеспечивают начало дыхания и формирования функциональной остаточной емкости легких, но из-за отставания синтеза сурфактанта от темпов его распада возникает недостаток этого вещества, что приводит к спадению альвеол на выдохе, резкому возрастанию работы дыхательных мышц, поскольку из-за неустановившейся функциональной остаточной емкости легких, повышенной их жесткости усилия, необходимые для каждого последующего раздувания легких, должны быть такими же, как и для первого дыхания. Кроме того, вследствие спадения альвеол, непрерывного газообмена в легких не происходит, что провоцирует развитие гипоксемии и гиперкапнии.
Уточним, что наряду с фосфатидилхолином (таблица 1) для нормального функционирования сурфактанта имеют значение и другие его компоненты, особенно фосфатидилглицерин и фосфатидилинозитол. Например, в смывах с легких детей, умерших от РДС, родившихся от матерей с сахарным диабетом количество лецитина и сфингомиелина и соотношения между ними нормальные, но имеется дефицит фосфатидилглщерина. С другой стороны, у глубоко недоношенного ребенка при низком уровне лецитина в околоплодных водах, но нормальном содержании фосфатидилглицерина РДС не развивается. При РДС, помимо исчезновения фосфатидилглицерина из сурфактанта, в нем снижено количество насыщенного фосфатидилхолина и увеличено содержание фосфатидилсерина и сфингомиелина.
Патогенез РДС.
Вследствие неполноценной вентиляции легких развиваются гипоксия и ацидоз. Возникают рефлекторный спазм легочных артериол, отек стенок альвеол, нарушается проницаемость альвеолокапиллярной мембраны. Последнее может привести к выходу плазмы из легочных капилляров в альвеолы, с последующим выпадением на поверхности альвеол фибрина и образованием так называемых гиалиновых мембран (гиалиново-мембранная болезнь). В некоторых случаях гиалиновые мембраны возникают без предшествующих ателектазов легких и еще больше нарушают процесс синтеза сурфактанта, способствуя развитию ателектазов легочной ткани. Вследствие легочной гипертензии, ацидоза нарушается обычная для раннего неонатального периода перестройка кровообращения, в связи, с чем сохраняются фетальные коммуникации - овальное отверстие в межпредсердной перегородке, артериальный (боталлов) проток, соединяющий легочный ствол с аортой. Наличие этих сообщений еще более усугубляет гипоксию. При выраженной гипоксии происходит диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, развивается отечно-геморрагический синдром.
Образование гиалиновых мембран возможно и в результате снижения фибринолитической активности крови. Отмечается также отсутствие или резкое снижение активности антиателектатического фактора (сурфактанта), что способствует возникновению ателектазов. Определенное значение имеет дефицит плазминогена, 2-макроглобулина и развитие локального или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Отмечаются недоразвитие эластической ткани легкого, незрелость альвеол, аспирация околоплодной жидкости и слизи, особенно у глубоконедоношенных детей.
Характер и степень выраженности патологических изменений при респираторном дистресс-синдроме во многом зависят от индивидуальных особенностей организма новорожденного.
Аспирационный синдром. В анамнезе матери при этой патологии нередко имеются указания на применение в родах анальгетиков, общего наркоза, кесарева сечения и др. У детей с массивной аспирацией и массивными кровоизлияниями определяют приступы вторичной асфиксии, отдышку, притупления перкуторного звука, повышение ригидности грудной клетки, массу мелких и крупных влажных хрипов на фоне жесткого или ослабленного дыхания. Метаболические сдвиги умеренные. Аспирационный синдром развивается чаще у более зрелых и достаточно крупных новорожденных, что объясняет более легкой возбудимостью дыхательного центра у них при различных воздействиях на материнский организм. Однако и у недоношенных аспирация играет значительную роль в возникновении дыхательных расстройств в первые дни и в развитии пневмонии в дальнейшем. Если у доношенных аспирация' чаще происходит до рождения, то у недоношенных она может наступить и после рождения, особенно при неправильном кормлении и уходе, неадекватном лечении острых респираторных заболеваний, родовой травме и в других ситуациях.
Список литературы
1. Байбарина Е.Н., Верещинский А.М., Горелик К.Д., Гребенников В.А., Дегтярев Д.Н., Иванов С.Л., Ионов О.В., Любименко В.А., Мостовой А.В., Мухаметшин Ф.Г., Панкратов Л.Г., Пруткин М.Е., Романенко К.В., Фомичев М.В., Шведов К.С.: март 2007
2. Северин Е.С. Биохимия: Учеб. для вузов — ГЭОТАР-Медиа, 2003. — 779 стр.;
3. Сафонов И.В. Структура и метаболизм эндогенного сурфактанта. [Электронный ресурс]
4. Шабалов Н.П. Неонатология: Учебн. пособие:В 2 т. — Т.I. — 3-еизд., испр. и доп. — М.:МЕДпресс-информ,2004. — 608 с.
5. https://nicu.rusmedserv.com/prof/klinica/rds/surfmetabolism.htm