Механизм инактивации протеиназы(из гемостаза) узнавание АТ III активным центром протеиназы, а затем и связывание петли его реактивного центра расщепление петли АТ III протеиназой и включение петли в середину складчатой структуры его молекулы протеиназа, привязанная к петле реактивного центра АТ III, передвигается к противоположному концу молекулы ингибитора, теряет упорядоченную структуру и активность.
• Дефицит АТ III наследуется как аутосомный доминантный признак и встречается в популяции с частотой 1 случай на 2000 – 5000 человек.
• Активность АТ III снижена до 40-60% от нормы
- за счет уменьшения его концентрации в плазме
- как следствие функциональной неполноценности молекул
Типы наследственного дефицита
Ia - только концентрация АТ III
Ib - концентрации АТ III + видоизменение части молекул АТ III со снижением времени полураспада + нарушение взаимодействия с гепарином
IIa – нарушение двух или более ф-ций
IIb – нарушение взаимодействия АТ III с протеазой
IIс – нарушение взаимодействия АТ III c гепарином
Дополнительные факторы риска
• беременность
•роды
•травмы
•операции
•прием некоторых лекарств
•возраст
Клинические проявления дефицита АТIII
•тромбоз глубоких вен
• тромбоэмболии легкого
Диагноз наследственной тромбофилии
Детальное ознакомление с анамнезом больного с учетом всех приобретенных факторов риска развития тромбоза.Определение склонности к тромбозу (схема генеалогического дерева).Лабораторное исследование
Лечение наследственной тромбофилии
•Не всегда возможно: коррекция уровня АТ III c помощью его концентратов.
•Неэффективно:подкожное введение нефракционированного или низкомолекулярного гепарина
Выход:прямые ингибиторы тромбина (гирудин, гирулог, аптамеры, синтетические дериваты)
Выводы
•АТ III важнейший естественный антикоагулянт, поддерживающий свертываемость крови в состоянии динамического равновесия.
•Даже при отсутствии клинических признаков тромбозов, при дефиците АТ III уровень «шумовой» активации свертывания крови повышен.
•Сам по себе дефицит АТ III не обязательно приводит к развитию тромбозов, поэтому лечение целесообразно рекомендовать при развитии тромбоза, или наличии дополнительных факторов риска.
2. Методы оценки нарушений почечной функции.
Определение клубочковой фильтрации, почечного плазмотока, канальцевого транспорта некоторых веществ (напр., реабсорбции глюкозы), секреции чужеродных веществ, интенсивности выделения с мочой мочевины и электролитов, наличия белка (протеинурия разной степени выраженности), клеток крови, цилиндров и кристаллов в моче.
1)Измерение клубочковой фильтрации по клиренсу несекретирующегося и нереабсорбирующегося вещ-ва (инулин, креатинин – проба Роберга). F(клиренс) = U*V/P, где U и P– концентрации вещ-ва соответственно в моче и плазме, V – объем выделенной в минуту мочи. Проба без нагрузки и с нагрузкой креатинином (чаще).
2)Определение почечного кровотока –кол-ва крови, проход. через почки в 1 мин - по клиренсу нек-рых вещ-в (диодраст, парааминогиппуровая кисл.) с очень высоким показателем клиренса.
3)Концентрационная способность почек – проба Земницкого – сбор мочи кажде 3 ч. в течение суток (измеряется количество и относительная плотность в каждой порции). Показатель функц. недостаточности – полиурия в сочетании с гипостенурией (низкой плотностью) и никтурией (преобладанием ночного диуреза),
4)Оценка работы проксимальных канальцев – определение величины макс. канальцевой реабсорбции глюкозы при нагрузке глюкозой (в норме она вся реабсорбируется).
3. 
Маркеры повреждения кардиомиоцитов. Миоглобин, креатинкиназа, С-реактивный белок, тропонин I. Динамика их изменений в крови, ограничения при использовании в качестве тестов для верификации инфаркта миокарда.
В резул ИМ происх распад кардиомиоцитов с выходом его белков в плазму крови из-за этого будет повыш ур миоглобина, тропонина1, креатинкиназы(эти белки будут вымываться из цитопл) в плазме крови.Также в резул возник-я воспал на месте некроза в плазме будет многократно повыш ур С-реактивного белка. Динамику изм-ий ур-я белка в плазме крови (см рис).Ограничения:1.С-реак белок:его Ур м значител повыш при сил воспал.2.ур-ь миоглобина креатинкиназы(КК) повыш при травмах мыш-ц.3.ур-ь тропонина повыш-чя при некот заболев-ях:остр ревматич лихорадка,сепсис,легочн эмболия,миокардиты,гипертензия.P.S.миоглобин-белок,схож по стр-ре с Hb.Запасает О2 в мышце. КК-фермент обеспечив регенерацию АТФ из АДФ и креатинфосфат.С-реактивн белок-синтезир в печени при воспал-и.
1. Лимфопролиферативные заболевания с низкой степенью злокачественности. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
ХЛЛ медленнопрогрессирует. Сильно вовлечен к. мозг -> лимфадеипатия и спленомегалия. Потом – анемия и тромбцитопения, из-за продуцир-ся аутоантител к ним. Стадии 0: только лимфоцитоз 1:лимфоцитоз и лимфаденопатия 2:сплено- и гепатомегалия 3:анемия, ГБ<110 ГК<33% 4: тромбоцитопения, тр.<100000
2. Патогенез обструктивных заболеваний легких: астма, эмфизема, хронический бронхит.
Патогенез обструктивных заболеваний легких: астма,эмфизема, хронический бронхит
Повышение сопротивления дыхательных путей (или обструктивный вариант нарушения функций внешнего дыхания) может быть обусловлен различными механизмами.
При хроническом бронхите происходит скопление в просвете бронхов большого количества секрета с измененными реологическими свойствами мокроты. В основе избыточного образования мокроты (гиперкринии) при хроническом бронхите лежит перестройка слизеобразующего аппарата бронхиального дерева (бокаловидных Кл и слизистых желез), вызываемая загрязнением окружающего воздуха или курением. Образование большого количества мокроты нарушает эффективность работы реснитчатого эпителия трахеи и бронхов, в норме эвакуирующего слизь издыхательных путей. При этом основным механизмом очистки дыхательных путей становится кашель.
Повышение тонуса гладкой мускулатуры – бронхоспазм является основой обструкции верхних дыхательных путей при бронхиальной астме, возникающей в ответ на действие аллергенов. Бронхоконстрикции, индуцированной выделением медиаторов (гистамин, лейкотриены), сопутствует также отек слизистой бронхов, связанный с привлечением кл, способствующих воспалительной реакции.
Генерализованная перибронхиальная обструкция дыхательных путей возможна при эмфиземе легких, характеризующейся деструкцией и расширением воздушных пространств, расположенных дистальнее терминальных бронхиол.
В основе ее развития лежит дисбаланс протеазно-антипротеазной системы легочной ткани, при котором уменьшение антипротеазной (недостаточность альфа-1-антитрипсина) или увеличение протеазной активности (активация фермента нейтрофильной эластазы в результате курения) ведет к разрушению эластических волокон соединительнотканного остова легких. При эмфиземе легких, вследствие деструкции альвеолярных перегородок снижается давление эластической отдачи легочной ткани или ее эластичность, т.е. способность противодействовать растяжению. Следствием снижения эластичности является уменьшение движущего давления, которое способствует выталкиванию воздуха их альвеол во время выдоха. Кроме того, снижение эластической отдачи легочной ткани способствует усилению экспираторного сужения мелких бронхов. В норме легочная паренхима оказывает растягивающее воздействие на дыхательные пути, создавая для них своеобразный внешний каркас. При деструкции межальвеолярных перегородок уменьшается их альвеолярная тракция, поддерживающая просвет дыхательных путей. Во время выдоха положительное плевральное давление легко сдавливает мелкие бронхи, что ведет к их коллапсу и задержке воздуха в легочной ткани с развитием ее гипервоздушности.
3. Денервационно-реиннервационный процесс. Уоллеровское перерождение. Нейротрофические факторы.
Уоллеровское перерождение. Нейротрофические факторы.
Д-р процесс – восстановление иннервации после нарушения целостности аксона в периферическом нерве. Дистальная часть аксона съедается макрофагами, а оставшиеся шванновские клетки восстанавливают миелин и формируют туннель для растущего аксона, это ускоряет рост (1 мм /день). После денервации мышца приобретает св-ва эмбриональной клетки: Ї мембранный потенциал, чувствительность к Ach, что ведет к единичным подергиваниям, постепенной дистрофии. Ростовые ф-ры для нерва выделяются мышцей, нервом, шванновскими клетками: эндорфины, в-во Р, Са-gen-related peptide. Нервы врастают в те же поля двигательных пластинок.
1. Этиологические факторы и механизмы развития лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ). Патогенетическая и диагностическая роль хромосомных аберраций.
Вирус Эпштейна--Барр является причиной инфекционного мононуклеоза, состояния клинически схожего с абортивным течением лимфомы. Инфекционный мононуклеоз представляет собой наглядную модель в которой индуцированная вирусом Эпштейна--Барр пролиферация В-лимфоцитов, способных к злокачественной прогрессии, подавляется нормальным Т-клеточным ответом.
Показано, что вирус Эпштейна--Барр индуцирует развитие фатальной лимфомы у мужчин происходящих из семей с прослеживающимся анамнезом недостаточности иммунной системы. Такие больные имеют генетический дефект сцепленный с X-хромосомой (X q24-q27). Этот генетический дефект иммунорегуляции является причиной дефицита иммунного ответа, направленного против вируса Эпштейна--Барр.
Патогенез: Лимфоидные клетки могут стать злокачественными на любом этапе дифференцировки. При этом они размножаются и создают клон клеток замерших на определенной стадии созревания.
Особое место - роли онкогенов в развитии заболевания. Для многих B-клеточных опухолей характерно усиление экспрессии клеточного протоонкогена c-myc. Протоонкоген c-myc имеет решающее значение для перехода лимфоцитов, а возможно, и других клеток из состояния покоя (период G0 клеточного цикла) в последующие фазы клеточного цикла. Усиление экспрессии c-myc является одним из ранних событий, связанных с активацией лимфоцитов. Прекращение экспрессии c-myc сопряжено с выходом из цикла и возвращение в фазу G0.=>неконтролируемая экспрессия c-myc будет препятствовать выходу клеток из цикла и заставит их постоянно размножаться. Это- при неопластических B-лимфопролиферативных заболеваниях, когда злокачественные клетки в результате реципрокной транслокации участков хромосом, содержащих локус c-myc, экспрессируют высокий уровень белка c-myc. Этот белок представляет собой команду для клетки осуществить деление. Так, например, в большинстве случаев уже упомянутой лимфомы Беркитта ген, расположенный на длинном плече хромосомы 8 в фокусе 24 (8q24), в результате реципрокной транслокации становится рядом с геном тяжелой цепи "мю", расположенном на хромосоме 14 в локусе q32. Эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в обратном направлении, и ген c-myc транскрибируется с нормальных собственных промоторов, а не с промоторов гена мю-цепи. Считают, что следствием такой транслокации является нарушение нормальных механизмов подавления активности гена c-myc в результате чего клетка постоянно получает сигнал к делению.
Аномалии хромосом часто встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях. Для большинства лимфом и лейкозов характерны поломки хромосом, при которых возможны транслокации генов, расположенных вблизи локусов, кодирующих иммуноглобулины в B-клетках или антигенсвязывающие рецепторы в T-клетках, но далеко не всегда в эти поломки вовлечены гены c-myc.
Далее патогенез при лимфоме связан с ростом и метаболизмом опухоли. Очень часто опухолевые клетки подавляют развитие аналогичных нормальных клеток и вызывают иммунологическую недостаточность (иммунодефицитное состояние). У больных лимфомой часто отмечается повышенная склонность к различного рода инфекциям. Кроме иммунологической недостаточности у больных могут развиваться иммунные реакции, обусловленные продукцией антител направленных против антигенов собственных тканей. Примером этому могут служить случаи развития иммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении у больных с лимфомой.
Кроме того, при лимфоме могут вырабатываться антитела направленные против эритроцитарных предшественников в костном мозге, что приводит к практически полной гибели этих клеток с развитием так называемой парциальной красноклеточной аплазии.
Поражение костного мозга при лимфоме (лейкемизация) влечет за собой развитие недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови Рост опухолевых узлов может нарушать функцию близлежащих органов и вызывать их дисфункцию. Накопление опухолевой массы приводит к кахексии.
2. Механизмы возникновения аритмий. Микро- и макро re-entry.
Проводимость — способность кардиомиоцитов проводить возбуждение. Нарушения проведения возбуждения проявляются сердечными блокадами или возникающими в результате механизма reentry аритмиями.
Повторный вход импульса.Петля макро-reentry возникает в дополнительных проводящих путях (при синдроме преждевременного возбуж желудочков) или в АВ-соединении. Для возникновения reentry необходимы однонаправленная блокада проведения импульса и анатомический или функциональный барьер для формирования петли reentry, развитие reentry характеризуется замедлением проведения импульса и коротким рефрактерным периодом. Нарушения проводимости по изменению скорости проведения импульсов возбуж подразделяют на сопровождающиеся замедлением и/или блокадой проведения импульсов и на сопровождающиеся ускорением проведения возбуж.
Замедление и/или блокада проведения импульсов. Является следствием функц или орг изм-ий в провод системе сердца. Причины. 1. Повышение эффектов парасимпатических влияний на сердце и/или его холинореактивных свойств. Активация тонических воздействий блуждающего нерва на миокард обусловливает существенное замедление скорости волны возбуждения по проводящей системе, особенно на уровне АВ-узла (отрицательный дромотропный эффект ацетилхолина). 2. Непосредственное повреждение клеток проводящей системы сердца различными факторами физического, химического и биологического происхождения. Наиболее часто это наблюдается при инфаркте миокарда, миокардитах, кровоизлияниях, операционных (кардиохирургических) травмах миокарда, опухолях, рубцах, интоксикациях алкоголем, никотином, медикаментами (препаратами наперстянки, хинидина, антагонистов кальция, блокаторами (в-адренорецепторов и др.), действии бактериальных ядов (при дифтерии, скарлатине, брюшном тифе), вирусной инфекции, нарушении трансмембранного распределения ионов (чаще всего — гиперкалиемии).
Вольффа-Паркинсона-Уайта с. — наиболее частый с. преждевременного возбуждения желудочков (его наблюдают у 0,1-0,3и населения), возникающий при наличии дополнительного пучка Кента. У мужчин с. обнаруживают чаще (70% случаев), чем у женщин. На ЭКГ во время синусового ритма признаков преждевременного возбуждения желудочков нет Скрытый с. проявляется тахиаритмией; его выявление возможно при электро-стимуляции желудочков.
3. Патофизиологические факторы, ведущие к гиперфункции или гипофункции тиреоидной оси. Отличия механизмов развития ювенильного гипотиреоза и гипотиреоза взрослых.
Патфиз факторы ведущие к гиперфункции или гипофункции тиреоидной оси. Отличие мех-мов развития ювенильного гипотиреоза и гипотиреоза взрослых Этиология. Тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом гипертиреоза встречается в 25% случаев. Спонтанная микседема возникает в результате аплазии или недостаточной заместительной терапии при нефункционирующем зобе, аденоме или тиреоидите.
Клинические проявления. Кретинизм. Ювенильный гипотиреоз. Лимфоцитарный тиреоидит у взрослых, 80% женщины. Заболевание незаметно прогрессирует, возникают слабость, прибавка в массе тела, утомляемость, апатия. Кожа сухая, толстая, отекшая; волосы сухие и ломкие, язык увеличен, хриплый голос. Снижение сердечного выброса, дилатация сердца, брадикардия. Запоры, асцит, ахлоргидрия, пернициозная анемия.
Диагностика. Анемия, брадикардия, уплощение. Уровни Т4, Т3 и индекс свободного тироксина снижены. Уровни ТТГ и холестерина повышены.