Фактор роста нервов связывается с трансмембранным белком-рецептором тирозинкиназой, локализованным в аксонных терминалях. Затем посредством ретроградного транспорта он передается к телу нейрона, где запускает экспрессию генов. Если нарушить аксоплазменный транспорт к телу нейрона, он дегенерирует, несмотря на то, что клетки- мишени выделяют фактор роста нервов.
Функции нейротрофинов:
1. Обеспечивают дифференцировку нейронов, ее последовательные стадии: рост, выживание и запрограммированную гибель нейронов.
2. Участвуют в подавлении эндогенной программы смерти, ингибируя протеолитические ферменты каспазы.
3. Настраивают и регулируют рост аксона, дендритные упрощения (сокращения дендритов в процессе жизни нейрона). Моделируют взаимодействия с другими нейронами и эффекторами, а также синтез белков в норме: каналов, ионов, медиаторов, микротрубочек, микрофиламентов.
4. Контролируют синаптическую функцию и нейронную пластичность в созревании НС. В течение онтогенеза половина нейронов не выживает – они погибают в результате апоптоза. Апоптозу подвержены также глиальные клетки. Посредством апоптоза удаляется излишек нейронов, поврежденных болезнями, токсическими веществами, снижением уровня кислорода, травматическим путем. Остатки удаляются макрофагами. Это происходит, чтобы поддержать нейронный гомеостаз, а также сохранить нейронную организацию и оптимальное функционирование НС в процессе развития.
Морфологические особенности
Апоптоза и некротической смерти
При апоптозе клетки сужаются, уплотняется и группируется хроматин, происходит клеточная фрагментация и фагоцитоз макрофагами.
Некроз характеризуется увеличением объема ядра, разрывом ядерной оболочки, выбросом хроматина в цитоплазму, набуханием и фрагментацией органелл, гидролизом клеточной мембраны.
Апоптоз регулируется внутренними биохимическими путями, в которые вовлечены белковые молекулы, действующие как ингибиторы или как активаторы апоптоза. В процессе развития формируется избыток нейронов, которые конкурируют за нейротрофины. Ранняя смерть возможна для любого нейрона, но может быть предотвращена, если нейрон получил сигнал от нейротрофина, потому что нейротрофины подавляют апоптоз, связываясь с тирозинкиназой. Нейротрофин запускает фосфорилирование белков и подавляет этим активность каспаз (около 12 типов). Отсутствие сигнала от нейротрофинов является разрешающим факторов для протеолитического действия каспаз и происходит апоптоз.
Предполагают, что с апоптозом ассоциированы болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз. Общие признаки этих заболеваний – наследственность селективной дегенерации отдельных типов нейронов, образование клеточных и внеклеточных дегенеративных агрегатов. В клинике для лечения этих болезней используют нейротрофины, так как разные нейротрофины взаимодействуют с разными типами нейронов.
Развитие и рост НС
Почти все нейроны образуются в ранний постнатальный период и не замещаются в течение жизни. Созревание НС в процессе онтогенеза и усложнение структуры при функциональной нагрузке осуществляется в результате развития нервных отростков, увеличение их числа и степени ветвления. Нервная и кардио-сосудистая система первыначинают функционировать в эмбриональном периоде развития.
НС дифференцирует и меняет форму еще до того, как у 3-недельного зародыша забьется сердце, но ее рост и увеличение в размере происходит только после того, как кровь начнет циркулировать по сосудам и доставлять питательные вещества и кислород. В процессе развития нейроны делятся со скоростью 250 тыс. в мин. Даже в пожилом возрасте нейроны способны образовывать отростки.
Рост и развитие нейронов определяется двумя факторами:
1) Генетическим, который задает программу развития;
2) эпигенетическим – регулирует (модифицирует) структурное развитие нейронов. Это внешние и внутренние трофические и тропные факторы.
НС берет начало от пласта клеток на дорсальной поверхности развивающегося эмбриона, который называется нервная пластинка. Нервная пластинка складывается в удлиненную полую структуру – нервную трубку и погружается в подлежащую ткань – подкожную эктодерму – но она отделена от последней. В передней части нервной трубки появляются три утолщения первичные мозговые пузыри – ромбоэнцевалон, мезэнцефалон и прозэнцефалон. Полость нервной трубки сохраняется у взрослого человека как желудочковая система мозга и центральный канал спинного мозга. из нейроэктодермы отдифференцируется группа клеток, образующая нервный гребень, который располагается между нервной трубкой и эктодермой кожи. Из нервной трубки развиваются все нейроны ЦНС, олигодендроглия и астроглия. Нервный гребень дает начало нейронам сенсорных, автономных ганглиев и диффузной НС кишечника, клеткам мягкой и паутинной оболочки мозга, склере и сосудистой оболочке глаза, нейролемме, клеткам коркового вещества надпочечников, которые представляют адреналовую систему и рецепторам кародитных телец.
Микроглия, твердая оболочка мозга, кровеносные сосуды, которые также связаны с ЦНС имеют мезодермальное происхождение.
28.02.12
Развитие НС
Выделяют 8 стадий:
1) индукция концевой пластинки;
2) локализованное деление клеток в различных участках;
3) миграция клеток из зоны, в которой они возникли к месту конечного назначения;
4) агрегация клеток, приводящая к формированию идентифицированных участков мозга;
5) дифференцировка незрелых нейронов;
6) формирование связей с другими нейронами;
7) избирательная гибель некоторых клеток;
8) ликвидация одних ранее сформированных связей и стабилизация других.
1. Индукция концевой пластинки – процесс, посредством которого часть клеток эктодермы превращается в специализированную ткань, которая затем развивается в головной и спинной мозг. Определяющим событием для этого процесса является перенос в эктодерму специфических веществ или трофических факторов из слоя ткани, лежащего под ней – мезодермы. В результате недифференцированная ткань эктодермы становится необратимо вовлеченной в формирование нервной ткани. Последующее взаимодействие эктодермы и мезодермы в различных участках приводит к пространственному детерминированию главных частей будущего головного и спинного мозга. Трофические факторы мезодермы отвечают за развитие НС в рострально-каудальном направлении, рост нейронов в дорсальном направлении (к спине) происходит под влиянием локальных факторов роста. Рост в вентральном направлении благодаря действию сигнальных регуляторных факторов.
2. После того, как трубка замкнулась, происходит быстрое деление клеток.
3. В нервной трубке выделяют 4 зоны: вентрикулярная (ближе к полости), субвентрикулярная, промежуточная и краевая. Вентрикулярная содержит делящиеся клетки. Особенность их ядра: расположены на разных уровнях. Перед делением ядро мигрирует к вентрикулярной поверхности, клетки убирают свои отростки. После митоза дочерние клетки мигрируют в более глубокие слои до следующего деления. После того, как клетки проходят ряд таких циклов, число которых варьирует в зависимости от области мозга и от популяции нейронов внутри определенной области, нейроны теряют способность делиться и мигрируют в соседний субвентрикулярный слой, в котором находятся либо молодые нейроны, либо предшественники глиальных клеток, сохраняющих способность делиться на протяжении всей жизни.
Нейроны и предшественники субвентрикулярных клеток не мигрируют в течение митотического цикла. В спинном мозге субвентрикулярный слой сохраняется лишь несколько дней, в головном мозге – многие месяцы и даже годы. Этот слой дает начало мелким нейронам базальных ганглиев, кортикальным вставочным нейронам, глиальным клеткам коры головного мозга и белого вещества, а также наружному зернистому слою мозжечка.
Промежуточная зона вовлечена в образование серого вещества ЦНС. Нейроны этой зоны образуют кору головного мозга и мозжечка. Краевая зона пронизана миелинизированными и немиелинизированными глиальными клетками и формирует белое вещество.
Сроки, по истечению которых различные популяции клетки перестают делиться, строго детерминированы. Эти периоды являются критическими в жизни всех нейронов. Выход клеток из митотического цикла влечет за собой не только миграцию в промежуточный слой, но и обеспечивает им их окончательный адрес. В это время определяется и характер связей, формируемых нейроном в конечной итоге.
Крупные нейроны, отростки которых распространяются на значительные расстояния формируются раньше, чем более мелкие нейроны, волокна которых не распространяются далеко за пределы клеток. В каждой области мозга имеется распределение клеток ко времени завершения размножения. В коре головного мозга первые клетки, прекратившие размножение, занимают самый глубинный кортикальный слой, а клетки, образовавшиеся позже, занимают поверхностные слои.
3. Миграция нейронов, которые утратили способность делиться происходит благодаря их амебоидным движениям и направляется во-первых отростками радиальной глии, которая формируется в субвентрикулярной зоне и вытягивает отростки в направлении наружной оболочки нервной трубки (механическим контактным способом). Во-вторых направляются тропными сигнальными молекулами, которые притягивают нейроны и их отростки. Так организуется структура головного и спинного мозга. И последнее, трофическими факторами, которые выделяются клетками-мишенями.
4. Когда мигрирующий нейрон достигает места своего назначения, он агрегирует с другими аналогичными клетками, образуя корковые слои или ганглии. Происходит это благодаря наличию молекул адгезии гликопротеинов на поверхности мембраны нейронов, служащие для узнавания и для связывания клеток того же вида. Эти молекулы адгезии специфичны для каждого типа нейронов. Другие типы поверхностных молекул на мембране обеспечивают пространственную ориентацию нейронов.
5. Дифференцировка нейронов включает развитие их отростков, приобретение способ проведения сигналов (потенциал действия, затухающие импульсы, передача сигналов посредством синапсов или щелевых контактов). Недавние исследования показали, что некоторые нейроны могут переключаться с одного типа медиатора на другой, а также может происходить тип иона, используемый для распространения импульса.
6. Формирование связей нейронов с другими нейронами.
Образование отростков происходит после того, как нейрон занял свое местоположение. На форму нейрона влияют различные механические воздействия, а также количество и распределение получаемых импульсов. Растущий аксон имеет на своей вершине особую структуру, которая называется конус роста. Конус роста содержит филоподии, которые в активном живом виде выглядят как активно исследующие непосредственное окружение. Филоподии содержат актиновые филаменты, благодаря которым они и двигаются, а также микротрубочки и микрофиламенты, состоящие из тубулина. Те филоподии стабилизируются, в этой области концентрируются актин и микротрубочки. Рецепторы на вершине конуса роста реагируют на растворимые молекулы микроокружения. Эти хемотропные факторы обеспечивают руководство для нахождения точного пути. Некоторые сигналы являются ингибирующими и предотвращают случайные отклонения или ответвления аксона. В ЦНС и периферической НС такими факторами являются ламинин и фибронектин (составляющие базальной мембраны, покрывающие нейролемму – глиальные клетки, которые сопровождают нейроны).
Конус роста направляется сигналами как от клеток, расположенных как от клеток вдоль от обозначенных путей, так и от клеток-мишеней. Большая часть нейронов образует значительно больше отростков, чем им необходимо. Дендритоподобные отростки по мере взросления клеток втягиваются обратно, многие связи аксонов ликвидируются. Еще одна особенность – аксоны имеют тенденцию расти в тесном соседстве друг с другом – пучками. Этот процесс называется фасцикуляция. Объединение в пучки происходит благодаря молекулам лиганда, которые находятся на мембране аксона. Преимуществом фасцикуляции является то, что только первому нейрону в группе необходим традиционный конус роста, остальные следуют за лидером. Большинство связей между аксонами и их клетками-мишенями устанавливается точно уже на ранних стадиях развития. Это об Растущие аксоны поддерживают такие же топографические (пространственно направленные) отношения друг с другом аксона между собой, как и тела их клеток. Во-вторых, имеет значение временной аспект. Критическим является момент, к которому различные группы волокон достигают области своего назначения. Большинство нейронов приобретают химические различия на ранних стадиях своего развития в зависимости от занимаемого положения. Достигнув клетки-мишени, аксон формирует с ней синаптическое соединение с ее мембраной. На примере поперечно-полосатого мышечного волокна показано, что пресинаптическая мембрана способствует аккумуляции рецепторов к ацетилхолину рассеянных по мембранной поверхности мышечного волокна. Во-вторых способствует стимуляции синтеза рецепторов к ацетилхолину в постсинаптический мышечной клетке. Но есть обратное влияние – мышечная клетка выделяет трофические факторы, которые влияют на рост аксона.
7. Избирательная гибель нейронов. Число нейронов формируется в избыточном количестве. Их число регулируется запрограммированной гибелью, что происходит в результате конкуренции за трофические факторы. Поэтому окончательный размер популяции устанавливается на более поздней стадии развития, когда происходит регуляция числа нейронов в соответствии с размерами иннервируемого ими поля. На последней стадии происходит регуляция сохраняемого количества отростков. Выживаемость отростков определяется нагрузкой. Именно от нее зависит функциональная и структурная пластичность, разветвление аксонов, количество дендритных шипиков и синапсов.
Нейронная пластичность
Нейронная пластичность – способность НС модифицировать свои морфологические компоненты и их функциональные роли под влиянием нагрузки. Пластичность включает изменения, происходящие как в развивающихся нейронах, так и в зрелых, а также охватывает и синапсы. На уровне ВНД пластичность проявляется изменением поведения в ответ на действие внутренних и внешних стимулов. Выделяют много видов пластичности – пластичность развития происходит в ответ к сенсорной, исследовательской, поведенческой активности. При этом изменяются восходящие и нисходящие пути коры головного мозга. Одни становятся более чувствительными и проводят импульсы быстрее. Появляются
Химическая пластичность – мозг постоянно меняет свои химические составляющие согласно потребностям. Синаптическая пластичность выражается в усилении и ослаблении синапсов, которое может быть кратковременным или долговременным. Кратковременная память ассоциируется с временными пластическими изменениями, а долговременная – с постоянными. Филогенетически новая кора является более пластичной и гибкой в сравнении со старой, а следовательно способна реорганизовываться после повреждения и восстанавливать свои функции (нейроны образуют новые ответвления и новые синапсы).