Стремясь понять, как организм реагирует на нехватку поступающих калорий, имеет смысл начать с печени – органа, имеющего решающее значение для обработки питательных веществ, поступающих в метаболический аппарат организма. Панда зафиксировал основательные изменения в экспрессии генов в клетках печени животных, подвергнутых условиям голодания. В исследовании 2009 PNAS (Труды Национальной Академии Наук), он и коллеги обнаружили, что, когда они отказывали в пище мышам в течение 24 часов, то 90 процентов генов, экспрессируемых в циклическом, суточном ритме клеток печени, перестали колебаться. «Это означает, что большая часть циклов происходит от пищевых указаний» – говорит он.
Напротив, лаборатория Панды позже показала, что у мышей диеты с высоким содержанием жиров в продуктах, доступных 24 часа в сутки, также нарушают циркадные ритмы в печени, что приводит к повышенной склонности к ожирению и сопутствующим заболеваниям. Но создание такой же диеты с высоким содержанием жиров и стольких же калорий, доступных для животных всего в течение восеми часов в день во время обычных циклов пробуждения, защищало мышей от развития множества метаболических заболеваний.«Мыши были полностью защищены от диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, высокого уровня холестерина, жирового гепатоза, этих заболеваний, которые затрагивают большинство наших пожилых людей», - говорит он.
Не синхронизировано
Изменение пищевого окна для режимов в 8, 9 или 12 часов не делает большой разницы. «В большинстве случаев мы наблюдали защиту от всех этих заболеваний, и если бы мыши были достаточно жирными изначально, они бы потеряли 20 процентов своего веса, а многие из их болезней дали бы обратный ход», - говорит Панда, добавив, что они также пробовали 15-часовое пищевое окно, которое не обеспечивало достаточно большой защиты от болезней.Панда говорит, что механизмы, лежащие в основе физиологических реакций на пост, вероятно, связаны с несколькими метаболическими путями, которые обычно изучаются учеными по питанию, включая mTOR (мишень рапамацина у животных), инсулин, 5'АМФ-активируемую протеинкиназу и протеинкиназу A (PKA).Эти же самые пути оказались недавно в исследовании Вальтера Лонго из Университета Южной Калифорнии, который изучил последствия поста на другом важном метаболическом органе - поджелудочной железе.
Он и соавторы показали, что периодический пост с использованием диеты, имитирующей голодание – которая характеризуется низким содержанием калорий, углеводов и белков, но содержит достаточно жирных кислот, чтобы подтолкнуть организм к состоянию голоданию без полного прекращения поступления энергии – способствовал функциональному ремонту поврежденных клеток поджелудочной железы на мышиных моделях с диабетом 1 и 2 типа, за счет снижения активности PKA и mTOR, одновременно увеличивая производство инсулина.
Голодный мозг
Маттсон, который изучает мозг мышей, крыс и людей в своей лаборатории в Национальном Институте Здравоохранения, выявил неврологические преимущества поста и предполагает, что в их основе может быть адаптивная реакция на стресс. Сущность этой реакции заключается в том, что при неблагоприятных условиях окружающей среды, таких как воздействие токсинов, высокая температура или отсутствие легкодоступной пищи, клетки в организме животного изменяют экспрессию гена, чтобы производить белки, которые выполняют защитные функции. Эти белки делают клетку более устойчивой к стрессору, путем усиления репарации ДНК или путем стабилизации 3-D конформации белков, среди прочих механизмов.В мозге адаптивный стресс-ответ может усилить нейронные сети и усилить нейропластичность.
В последние годы Маттсон и его коллеги cледили за мозговым нейротрофическим фактором (BDNF) в качестве ключевого посредника неврологических и других реакций на пост. Их исследование показало, что этот фактор роста приводит к увеличению числа митохондрий в нейронах гиппокампа, возможно, объясняя, почему крысы на голодающих циклах не только набирают меньше веса, чем их постоянно накормленные коллеги, но лучше справляются с проблемами обучения и памяти.Прерывистый пост, кажется, унимает воспаление и спасает когнитивную функцию в мозге животных, снижая количество провоспалительных цитокинов, повышая уровни BDNF и активируя фактор транскрипции, известный как NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»), который участвует в адаптивных реакциях стресса. Кроме того, BDNF активирует PGC-1α, который регулирует производство новых митохондрий, дендритных отростков и синапсов в гиппокампе.
В прошлом году Маттсон и соавторы объяснили сложную молекулярную механику, связывающую прерывистое голодание с улучшенной функцией мозга и нейрозащитой. Исследователи продемонстрировали, что митохондриальнаядеацетилаза SIRT3 является центральной для опосредования адаптивных стрессовых реакций у мышей, которые подвергаются длительным упражнениям или периодам голодания. В этих условиях уровни SIRT3 в нейронах гиппокампа растут, улучшая работу нейронной сети и увеличивая производство митохондрий в гиппокампе. «Возникает история, посредством которой упражнение… и прерывистый пост, усиливает SIRT3 и защищает митохондрии от стресса» – говорит Маттсон.«И это кажется важным для упражнений и прерывистого поста, чтобы позволить клеткам расти и образовывать новые синапсы».
Восстановление защиты
Пост, который включает более длительные периоды лишения пищи, может привести к изменениям иммунной системы и гемопоэтических стволовых клеток, которые ее поддерживают. Лонго изучает периодический пост – менее частые, но более длительные приступы сурового ограничения калорий – и обнаруживает, что установленный порядок может придать иную форму популяциям иммунных клеток в организме. Для большинства из своих исследований, Лонго использует диету, имитирующую голодание (FMD).
Используя периодический трехдневный режим FMD в течение 30 дней в мышиной модели рассеянного склероза, Лонго и его коллеги показали, что быстрые и кормовые циклы сокращают популяции аутоиммунных Т-клеток, заменяя их иммунными клетками, которые больше не склонны к атаке нервной ткани. Олигодендроцитарные клетки-предшественники регенерировали и ремиелинировали аксоны, а клиническая тяжесть аутоиммунного расстройства снижалась. «Каждая пятая из мышей не возвращалась к симптомам вообще. Одна из двух мышей опускалась до очень низких уровней симптомов, - говорит Лонго.
«Настоящая выгода, которую мы показали в ряде работ, и у нас есть несколько, которые очень скоро выйдут, - это убийство поврежденных клеток, а затем включение стволовых клеток», - добавляет Лонго. «А затем в период перекармливания, [стволовые клетки] заменяют мертвые клетки с вновь генерируемыми клетками. Думаю, именно в этом и заключается настоящая выгода».
Исцеление, голодание
Большая часть основной биологической работы по диете натощак делается на животных моделях болезни, демонстрируя улучшение или защиту от симптомов болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и других нарушений обмена веществ. Лонго также обратил внимание на рак. Он и его команда показали на мышиных моделях рака молочной железы и меланомы, что периодический пост с четырехдневнымFMD в течение месяца, в сочетании с химиотерапией, замедлял прогрессирование опухоли, сенсибилизируя злокачественные клетки к химиотерапии, защищая при этом нормальные клетки от токсинов. Обнаружено, что этот эффект был главным образом обусловлен увеличением уровней лимфоидных клеток-предшественников и лимфоцитов, убивающих опухоль. «С одной стороны, голодание способствует регенерации иммунных клеток, и они более агрессивны, но что более важно, он действует на клетки рака молочной железы, а также клетки меланомы, чтобы сделать их более подверженными воздействию Т-клеток” - говорит Лонго.
Маттсон также испытал влияние голодания на конкретные расстройства. В 2014 году он участвовал в исследованиях, в которых проиллюстрирован вклад ограниченного времени кормления - в этом случае, кормление мышей в восьмичасовом окне каждый день в течение четырех месяцев – для подавления воспалительных реакций после ишемического инсульта у животных. В исследовании участвовали некоторые из тех же нейронных сигнальных путей - например, NF-κB и MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) - в способности режима голодания успокоить цитокиновую бурю, которая атакует ткань мозга после инсульта.11 «Имеются некоторые свидетельства того, что прерывистый пост после инсульта у животных может улучшить их выздоровление», - говорит Маттсон.
Лонго, работающий в качестве директора Института долголетия в Университете Южной Калифорнии, теперь направляет свои вопросы о голодании и прогрессировании рака людям. «Сейчас у нас около 400 пациентов, которые зарегистрированы или будут зарегистрированы в нескольких клинических испытаниях, которые мы проводим с диетой, имитирующей голодание», - говорит он.
Пристрастие к посту
Как часто бывает с исследованиями в области питания, результаты исследований по голоданию были заимствованы и оформлены в плохо информированные модные диеты. Исследование Панда легло в основу одного такого продукта, который называется «8-часовая диета». Книга, написанная редактором журнала “Мужское здоровье”, которая охватывала исследования Панды, когда она выходила в 2012 году, утверждала (прямо на обложке), что сидящие на диете, которые каждый день ограничивали потребление продуктов питания в восьмичасовом окне, могли «смотреть, как исчезают килограммы не смотря на то, что вы едите! Эта идея, по словам Панды – который не участвовал в создании книги – не была подтверждена его исследованиями с 2012 года. «Мы никогда не утверждали, что можем сделать жирных мышей худыми с восьмичасовой диетой», – говорит он. «В нашей первой статье мы просто предотвратили наступление ожирения».
Тем не менее, Панда пошел дальше, чтобы показать, что может быть какое-то вещество для рекламы с потерей веса. В дополнение к его экспериментам на мышах, команда Панды обнаружила, что мухи тоже испытывали преимущества от ограничения их пищевых окон до ограниченного периода каждый день. Для насекомых было удобнее 12-часовое окно кормления, при этом мухи ели всего полдня, испытывая более качественный сон, меньшее увеличение веса и замедление сердечного старения по сравнению с их коллегами, которых кормили одинаковым количеством калорий, но пищу вводили в течение всего дня.
Расширив исследования среди людей, лаборатория Панды недавно опубликовала исследование восьми здоровых людей с индексами массы тела от 25 до 30 (в диапазоне «лишнего веса», согласно опросу Национального обследования здравоохранения и состояния питания). Когда испытуемые поедали всю свою пищу в течение дня за 10 часов, вместо 14 или 15 (как они обычно делали до начала исследования), они потеряли в среднем 4 процента от массы тела и сообщили, что у них значительно больше энергии и более удовлетворительный сон в течение 16-недельного испытательного срока, при этом выгода сохраняется на целый год.
Большинство режимов прерывистого голодания, в том числе чередование голода и диета 5:2 (голодание в течение двух дней в неделю), показали перспективу помочь людям и экспериментальным животным сбросить фунты. Однако, в отличие от ограниченного по времени кормления, эти подходы являются действительно замаскированными калорийными ограничениями.Строго ограничивая калории каждый день или каждый третий день, сидящие на диете люди уменьшают потребление калорий в течение недели или месяца, без раздражения от постоянного подсчета калорий или ограничения порций в каждом отдельном приеме пищи.«Вот что такое прерывистое голодание, это просто обман вашего разума и тела, чтобы меньше есть, а так как вы теряете вес, то получаете все эти метаболические выгоды», - говорит Варади, которая изучает альтернативную разгрузочную диету и написала книгу “Диета Через День” в качестве краткого изложения ее исследований и руководства по рецептам. В прошлом месяце она и коллеги опубликовали результаты клинического исследования, в котором сравнивались тучные, но в остальном здоровые люди, практикующие альтернативную разгрузочную диету с аналогичную группу, ежедневно ограничивающую калории. Обе группы людей потеряли примерно одинаковое количество веса в течение одного года, и оба режима питания имели схожие показатели несоблюдения.
Варади отмечает, что большинство испытуемых, на которых она испытывала голод на альтернативном уровне, как правило, сообщают о некоторой степени легкости при соблюдении диеты, и она обнаружила, что они, как правило, не компенсируют дни поста потреблением значительно больше калорий в праздничные дни. «Почти похоже на то, что они не могут выпивать в праздничный день. Они, как правило, потребляют всего на 15 процентов больше энергии, чем обычно», - говорит она.
Ричард Блумер, ученый из Университета Мемфиса, изучающий диетическое ограничение у животных и людей, говорит, что долгосрочное соблюдение все еще остается нерешенным вопросом о практичности диет с прерывистым голоданием. "Вопрос соблюдения крайне важен. Какие из этих планов, независимо от результатов, позволяют людям поддерживать их на более длительный срок?” – спрашивает он. «Вероятно, это одна из наиболее важных вещей для изучения, а не просто механизм того, почему все происходит».
И для некоторых исследователей, планы прерывистого поста, такие как разгрузочная диета и диеты 5:2, обречены на судьбу, похожую на сущность калорийного ограничения. «Периодическое голодание, независимо от того, будете ли вы делать два дня в неделю, голодать через день — некоторые из вещей, которые используются больше всего — они чрезвычайно трудны для людей, чтобы их выполнять», - говорит Лонго. «Там очень мало данных, на самом деле, в долгосрочной перспективе, и я думаю, что так же, как ограничение калорийности, вы будете наблюдать хорошее и плохое, и это потенциально будет неудачным действием».
«Я думаю, что прерывистый пост прямо сейчас, вероятно, является еще одним диетологическим пристрастием», - говорит Варади. «Я занимаюсь исследованиями в области питания не очень долго, а около 15 лет или около того, и я заметила, что каждые 10 или 15 лет появляется что-то новое».
Тем не менее она добавляет: «Я все еще думаю, что это действительно может помочь людям, и я думаю, что люди, которые могут этого придерживаться, действительно получают много метаболических преимуществ».