Введение.
Лекарственная гиперчувствительность – это повышенная чувствительность организма к ЛС, в развитии которой участвуют иммунные механизмы.
Распространенность ЛА, по данным различных исследований, колеблется от 1 до 30%. Чаще лекарственная аллергия встречается у женщин, в основном у лиц в возрате 31-40 лет. В 40-50% случаев причиной реакции гиперчувствительности являются антибиотики. Реакции выявлены на противостолбнячную сыворотку – в 26,6% случаев, сульфаниламиды – в 41,7%, НПВС – 25,9%.
Все побочные действия лекарств можно подразделить на 2 типа или класса. Тип А – это дозозависимые и предсказуемые побочные действия лекарств, они составляют подавляющую часть тех лекарственных неприятностей, с которыми мы встречаемся в клинике – 85-90%, и тип B – это дозонезависимые и непредсказуемые побочные действия лекарств, которые и называют лекарственными аллергиями. Число их меньше – 10-15%, но именно они приводят к наиболее неприятным и тяжелым последствиям для пациентов.
Классификация побочных действий лекарств и реакций гиперчувствительности.
Побочные действия лекарств делятся по отношению к дозе:
· Дозозависимые. Это ожидаемые побочные эффекты от передозировки лекарственного средства. Пример: попадая в организм в больших дозах,превращение парацетамола в печени в системе цитохрома Р450 приводит к образованию N-ацетил-P-бензохинонимина. Это соединение приводит, в конечном счете, к целому каскаду неблагоприятных побочных действий, в частности, происходит связывание этого соединения с глютатионом.. Далее, N-ацетил-P-бензохинонимин связывается с внутриклеточными белками, образует необратимые комплексы, под влиянием этого соединения происходит интенсификация пероксидации липидов клеточных мембран, цитоплазматических мембран, внутриклеточных мембран, митохондриальной мембраны, и так далее, и устойчиво повышается клеточный кальций за счет выхода кальция из внутриклеточных депо.В конечном итоге, такое действие N-ацетил-P-бензохинонимина приводит к истощению запасов клеточного глютатиона, что, собственно, лежит в основе оксидативного стресса. Далее повышается проницаемость мембран, и под влиянием высоких концентраций внутриклеточного кальция стимулируется активность кальций-зависимыхпротеиназ, в конечном счете, это приводит к смерти клетки посредством механизма или некроза, или апоптоза.
· Дозонезависимые:
ü Лекарственная аллергическая реакция или реакция лекарственной гиперчувствительности, которая определяется как «нежелательное побочное действие лекарства, в основе которого лежит доказанный иммунологический механизм»
ü Реакция лекарственной идиосинкразии или лекарственной псевдоаллергии, это патологическая, как правило, повреждающая реакция, иммунологический механизм которой не доказан, и она наблюдается у небольшого числа лиц.
В свою очередь, аллергические реакции или реакции лекарственной гиперчувствительности делятся на 4 подтипа. В основе всех этих типов лежит дисбаланс активности Т-клеток, Т-лимфоцитов.
1) 1-й тип – иммуноглобулин-Е опосредованная или анафилактическая гиперчувствительностьнемедленного типа, это сенная лихорадка, бронхиальная астма или бронхообструктивная реакция, крапивница, ианафилактический шок.Такой тип реакций могут вызывать препараты пенициллинового ряда, цефалоспо-рины, чужеродные сыворотки, пиразолоны, мышечные релаксанты, сульфаниламидные препараты, витамины и др.
2) 2-й тип - цитотоксические реакции, заключающиеся в образовании цитотоксических антител класса IgМ или IgG, которые взаимодействуют с ЛС-антигеном на поверхности клетки, и клинически проявляющиеся гемолитической анемией, аллергическими цитопениями, волчаночноподобным синдромом, гломерулонефритом. Препаратами, вызывающими цитотоксические реакции, являются метилдопа, пенициллины, хинидин, фенитоин, гидралазин, прокаинамид и др.
3) 3-й тип: реакции обусловленные формированием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Иммунные комплексы образуются при связывании растворимых антигенов с антителами, откладываются на эндотелии мелких сосудов, вследствие чего развиваются повреждения тканей (сывороточная болезнь, феномен Артюса, васкулиты, тромбоцитопении, агранулоцитоз, гломерулонефрит, артрит, волчаночноподобный синдром, лекраственная лихорадка). Этот тип реакций формируется при использовании препаратов пенициллинового ряда и других антибиотиков, сывороток, вакцин, сульфаниламидов, пиразолонов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), анестетиков, ПАСК и др.
4) 4-й тип: реакции замедленного типа обусловлены клеточно-опосредованными механизмами, в развитии которых главную роль играют Т-лимфоциты, секретирующие цито-кины, под действием которых развивается аллергическое воспаление. При этом не исключается и участие антител, макрофагов или полиморфно-ядерных лейкоцитов.
Нередко аллергические реакции на медикаменты могут протекать с участием одновременно нескольких механизмов. Следует отметить, что один и тот же препарат может запускать различные иммунологические механизмы, что, вероятнее всего, связано с индивидуальными особенностями самого больного и его иммунологической реактивностью.
Классификация лекарственной аллергии:
I. Этиопатогенетические формы:
o первичная, профессиональная (у здоровых);
o вторичная индуцированная (у больных, осложнение лечения);
o вторичная комбинированная (на фоне другого вида аллергии).
II. По распространенности и стадиям аллергии:
o моновалентная (один препарат);
o ди- и тривалентная (два-три препарата);
o поливалентная групповая (группа препаратов);
III. По степени и силе аллергической реакции:
o очень сильная (тяжелые шоковые реакции в анамнезе);
o умеренная (реакция умеренной силы);
o слабая (реакции слабые).
IV. По преимущественному механизму: немедленная; замедленная; промежуточная, отсроченная; смешанная.
V. По месту действия и локализации аллергена: местная (контактная); резорбтивная (общая).
Клинические формы
I. По распространенности.
1. Генерализованные: анафилактический шок; сывороточная болезнь и сывороточный синдром (кожно-висцеральная форма лекарственной аллергии); генерализованныетоксикодермии с поражением внутренних органов (синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона); лихорадка; генерализованныеваскулиты в сочетании с другими поражениями.
2. Локализованные (органные и системные): поражения кожи и слизистых; гематологические поражения; висцеральные (внутренних органов); дыхательной системы (бронхиальная астма); нервной системы.
II. По тяжести: легкая, средней тяжести, тяжелая.
III. По течению: острая, подострая, хроническая.
IV. По наличию осложнений: неосложненная, осложненная.
Необходимо помнить, что в отличие от осложнений лекарственной терапии неаллергического генеза, осложнения аллергического характера имеют следующие особенности:
1. Аллергические лекарственные проявления не напоминают фармакологического действия лекарства.
2. Они возникают от минимального количества лекарственного препарата.
3. После первого контакта с лекарством должен обязательно пройти период сенсибилизации не мене 5-7 дней (исключение составляет скрытая сенсибилизация).
4. Лекарственная аллергия проявляется в виде классических симптомов аллергических заболеваний.
5. Аллергические симптомы не только повторяются при последующих введениях лекарств-аллергенов, но могут нарастать по тяжести.
6. Реакции могут воспроизводиться несколькими препаратами, обладающими перекрестными химическими и аллергическими свойствами
Реакции же лекарственной идиосинкразии или реакциях лекарственной псевдоаллергии. можно подразделить на две большие группы:
· Идиопатические реакции, природа которых практически не установлена. В качестве примера такой тяжелой идиопатической реакции можно привести редко наблюдаемые, но, как правило, заканчивающиеся весьма печально, примеры тяжелой апластической анемии на введение различных лекарств, в частности, на прием хлорамфеникола.
· Реакции лекарственной идиосинкразии. Их существует четыре генетически детерминированных варианта.
ü В основе 1-го подтипа лежит дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Эта ситуация наблюдается, скажем, при развитии тяжелой анемии, чаще всего гемолитической анемии, на фоне приема целого ряда препаратов – Примахин, Дапсон, Доксорубицин. Подобные анемии вызывают бобы Viciafaba, поэтому у пациентов, дефицитных по глюкоза-6-фосфатдегидрогеназе, при приеме этих бобов или перечисленных препаратов развивается тяжелая анемия, которая также носит название «фавизм».
ü 2-й тип, обусловленный существованием печеночных порфирий, в основе которых лежит нарушение синтеза гема, и накопление порфиринсодержащих предшественников гема. При наличии скрытых печеночных порфирий прием ряда лекарственных препаратов – барбитуратов, карбамазепина, эстрогенов – может приводить к острым приступам абдоминальной боли, нередко приводящим пациентов на хирургический стол, или к тяжелым преходящим нервно-психическим расстройствам.
ü 3-й подтип лекарственной идиосинкразии – это реакции, обусловленные дефицитом каналов выходов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, так называемых рианодин-рецепторов. Классическим примером служит пример злокачественной гипертензии, которая развивается у этих пациентов при однократном приеме Суксаметония.
ü 4-й тип реакции лекарственной идиосинкразии – это алкоголь-индуцированная гиперемия и тошнота, которая развивается чаще всего у лиц восточного происхождения. На фоне приема алкоголя дополнительное назначение тех или иных препаратов, в частности, хлорпропамида, вследствие ингибирования альдегиддегидрогеназы, приводит к этому «флешу», к этой тяжелой вспышке неприятной, главным образом, гиперемии у таких пациентов.
Клиническая картина.
Симптомы и признаки лекарственной аллергии варьируют в зависимости от пациента и лекарственного препарата, и один и тот же лекарственный препарат может вызвать различные реакции у разных пациентов. Наиболее серьезным проявлением является анафилаксия; чаще отмечаются экзантема (кореподобные высыпания), крапивница и лихорадка. Стойкие реакции на лекарственные препараты – реакции, которые рецидивируют в одной и той же части тела каждый раз при приеме одного и того же лекарственного препарата – возникают не часто.
Некоторые выраженные клинические синдромы:
Сывороточная болезнь: Данная реакция обычно начинается на 7–10-й день после контакта с лекарственным препаратом и проявляется лихорадкой, артралгией и сыпью. Механизм развития включает формирование комплексов препарат-антитело и активацию компонентов системы комплемента. У некоторых пациентов развивается выраженный артрит, отек или симптомы поражения ЖКТ. Симптомы купируются самостоятельно, их продолжительность составляет от 1 до 2 недель. Бета-лактамные и сульфониламидные антибиотики, декстран железа и карбамазепин чаще всего вызывают подобное состояние.
Гемолитическая анемия: данное состояние развивается в том случае, когда возникает реакция антитело–препарат–эритроцит или когда препарат (например, метилдопа) изменяет мембрану эритроцита, обнажая антигены, индуцирующие продукцию аутоантител.
DRESS – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями: Данная реакция, также называемая синдромом лекарственной гиперчувствительности (СЛГ), может развиться даже через 12 недель после начала терапии определенным препаратом и может возникнуть после увеличения дозы. Симптомы могут сохраняться или повторяются в течение нескольких недель после прекращения использования препарата. У больных присутствует выраженная эозинофилия и часто развивается гепатит, экзантема, опухание лица, генерализованный отек и лимфаденопатия. Карбамазепин, фенитоин, аллопуринол и ламотриджин часто вызывают подобное состояние.
Реакция со стороны легких: Некоторые препараты индуцируют респираторную симптоматику (отличительную от хрипов, появляющихся при гиперчувствительности 1-го типа), ухудшение функции легких и другие легочные изменения (Лекарственные поражения легких).
Реакции со стороны почек:Тубулоинтерстициальный нефрит – часто встречающаяся аллергическая реакция со стороны почек; метициллин, микробицидные препараты и циметидин часто вызывают подобное состояние.
Другие аутоиммунные симптомы: Гидралазин, пропилтиурацил и прокаинамид могут привести к развитию СКВ-подобного синдрома. Этот синдром протекает относительно благоприятно (с артралгией, лихорадкой и сыпью), либо достаточно тяжело (с серозитом, сильной лихорадкой и недомоганием), но щадя почки и ЦНС. Тестирование на антинуклеарные антитела имеет положительный результат. Пеницилламин может вызвать СКВ и другие аутоиммунные заболевания (например, миастению гравис). Некоторые препараты могут стать причиной васкулита, ассоциированного с перикулеарнымиантинейтрофильными цитоплазматическими антителами (p-ANCA). Эти антитела направлены против миелопероксидазы (МРО).
Кожные проявления лекарственной аллергии:
1. Макулопапулезные высыпания. Зудящие макулопапулезные высыпания преимущественно на туловище, внезапно появляющиеся через 7-10 дней от начала приема ЛС.
2. Крапивница. Волдыри разного размера, различной локализации, единичные или множественные или сливные, исчезающие бесследно.
3. Ангиоотек. Безболезненный при пальпации отек с четкими границами, различной локализации, может сопровождаться крапивницей, кожным зудом.
4. Аллергическийваскулит. Петехиальные симметричные высыпания, оставляющие длительную пигментацию, обычно локализующиеся на голенях (чаще нижняя треть), лодыжках, ягодицах, руках. Лицо и шея обычно не поражаются.
5. Контактныйаллергическийдерматит. Эритема, отек, возможно образование везикул и булл на месте воздействия ЛС. В некоторых случаях возможно распространение воспаления на кожу, которая не контактировала с ЛС.
6. Фиксированная эритема, многоформная эритема. Рецидивирующие разнообразные высыпания (эритематозные, буллезные, в виде отечных бляшек), разных размеров, с четкими границами, на одном и том же месте, после повторного применения причинно-значимого ЛС, возникающие, как правило, через 2 часа и сохраняющаяся 2-3 недели, оставляющие хроническую поствоспалительную пигментацию.
7. Фотодерматиты. Эритематозные высыпания на открытых частях тела, возможно образование везикул, булл.
8. Феномен Артюса-Сахарова. Местная аллергическая реакция (инфильтрат, абсцесс или фистула), возникающая через 7-9 дней или через 1-2 месяца после введения ЛС.
9. Эксфолиативная эритродермия. Жизнеугрожающее распространенное (более 50% поверхности кожи) поражение кожи в виде гиперемии, инфильтрации, обширного шелушения.
10. Узловатая эритема. Как правило, симметричные болезненные при пальпации подкожные узлы красного цвета, разного размера, чаще всего локализующиеся на передней поверхности голеней. Могутсопровождаться субфебрилитетом, легким недомоганием, артралгиями, миалгиями.
11. Острыйгенерализованныйэкзантематозныйпустулез. Распространенные стерильные пустулы на фоне эритемы, сочетающиеся с лихорадкой и лейкоцитозом в периферической крови, купирующиеся через 10-15 дней после отмены причинно-значимого ЛС.