Соли двухвалентного железа
Поглощение железа клетками слизистой оболочки ЖКТ из солевых соединений в основном происходит в двухвалентной форме, так как апоферритин в энтероцитахможет связываться только с ионами Fe2+[2]. Поэтому препараты на основе различных солей железа(II) (сульфата, фумарата, глюконата, сукцината, глутамата, лактата и т. п.) обладают большей биодоступностью и в общем случае более предпочтительны, чем препараты, содержащие соли железа(III). Кроме того, они являются наиболее дешёвыми лекарственными средствами на фоне других препаратов железа[3].
Несмотря на указанные преимущества, солевые препараты железа имеют и существенные недостатки, в частности, высокий уровень желудочно-кишечных побочных эффектов (около 23 %)при использовании высоких дозировок. Биодоступность солей железа(II) может снижаться при взаимодействии с различными компонентами пищи и другими лекарственными препаратами (фитинами, оксалатами, танинами, антацидами и др.), в связи с чем их назначают натощак, хотя при этом усиливается их негативное воздействие на слизистую кишечника[4]. Любая передозировка данных препаратов легко приводит к острому отравлению (в США в период с 1986 по 1996 год было зафиксировано 100 тыс. сообщений об отравлениях детей младше 6 лет солями железа), что также несколько ограничивает их широкое использование у детей.
Рекомендуемая гематологами в России среднесуточная доза для препаратов этой группы составляет не более 200 мг в пересчёте на элементарное железо, вне зависимости от того, в каком соединении оно находится. «Научный центр акушерства и гинекологии им. В. И. Кулакова» у беременных женщин при легкой степени ЖДА рекомендуют использовать дозу элементарного железа 100-120 мг в сутки.[5]. Для лечения ЖДА ВОЗ рекомендует использовать 120 мг в сутки в пересчёте на элементарное железо[6]. Ассоциация Европейских гастроэнтерологов предлагают использовать не более 100 мг элементарного железа в сутки, так как абсорбция и эффективность препаратов железа не увеличивается, когда используются более высокие дозировки.[7].
Основными представителями препаратов из солей двухвалентного железа являются средства на основе гептагидрата сульфата железа FeSO4·7H2O (содержание элементарного железа — 20 % от массы соли). Сульфат железа хорошо растворим в воде и, как и другие водорастворимые соли, имеет сравнительно высокую биодоступность. При этом следует заметить, что сульфат железа(II) во влажной среде постепенно окисляется до сульфата железа(III), что налагает некоторые ограничения на его хранение и использование (не может применяться в виде растворов, сиропов и других жидких форм). В России зарегистрировано несколько торговых наименований лекарственных средств, содержащих сульфат железа.
Препараты на основе тетрагидрата хлорида железа FeCl2·4H2O (содержание железа 28 %), в отличие от сульфата железа, в водных растворах не окисляются, поэтому производятся в форме капель для приёма внутрь. При приёме таких препаратов следует учитывать, что растворы солей железа могут вызывать потемнение зубов, связанное с осаждением на их поверхности нерастворимого сульфида железа, образующегося при взаимодействии ионов Fe2+ c сероводородом, который может содержаться в полости рта (например, при кариесе зубов).
Фумарат железа FeC4H2O4 (содержание элементарного железа 33 % от массы соли), в отличие от предыдущих солей, менее растворим в воде, однако хорошо растворяется в разбавленных растворах кислот, таких, как желудочный сок. Поэтому препараты на основе фумарата железа более стабильны, не имеют характерного железного привкуса, не связываются с белками в верхних отделах ЖКТ, но в то же время хорошо растворяются непосредственно в желудке и поэтому по биодоступности не уступают водорастворимым солям. Фумарат железа зарегистрирован в России как лекарственное средство, например, Ферретаб комп, производства Валеант, Австрия - реклама.
Соли трёхвалентного железа
Препараты из солей трёхвалентного железа традиционно менее предпочтительны в сравнении с солями железа(II), так как для поглощения организмом ионы Fe3+должны предварительно восстановиться до Fe2+, что является причиной их меньшей биодоступности. Кроме этого, соли железа(III) в верхних отделах тонкой кишки легко гидролизуются с образованием малорастворимых гидроксидов, что также снижает их усвояемость.
Комплексные соединения железа
Применение
Препараты железа показаны при[1]:
· железодефицитных состояниях (основное показание);
· при непереносимости коровьего молока;
· детям перенесшим острые или длительно текущие инфекционные заболевания.
Дефицит железа может быть вызван[1]:
· недостаточным поступлением железа в организм плода (при фето-фетальной и фето-материнской трансфузии), ребёнка или взрослого человека;
· нарушением всасывания из просвета кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные процессы в кишечнике, на фоне приёма антибиотиков тетрациклинового ряда и других препаратов);
· острые массивные или хронические кровопотери (кровотечения, глистные инвазии, носовые геморрагии, ювенильные маточные кровотечения, длительная гематурия и другие);
· результат повышенного расходования железа (период интенсивного роста, инфекционные заболевания и другие).
Побочные эффекты
При приёме препаратов железа внутрь могут возникнуть диспепсические эффекты (тошнота, рвота, диарея). Степень их выраженности тем выше, чем больше остаётся невсосавшегося препарата в просвете кишечника. Хуже всего (самая низкая биодоступность) усваивается из ЖКТ восстановленное железо (всего 0,5 %), именно эти препараты чаще всего приводят к нарушению функции кишечника (не следует применять у детей)[1].
Активируя свободнорадикальные реакции, препараты железа способны повредить клеточные мембраны (в том числе, увеличить степень гемолиза эритроцитов)[1].
После парентерального введения препаратов железа могут возникать нежелательные эффекты: из-за увеличения концентрации свободного железа в крови происходит снижение тонуса мелких сосудов — артериол и венул — повышается их проницаемость. Наблюдают покраснение кожи лица, шеи, прилив крови к голове, грудной клетке. Дальнейшее введение препарата в этом случае противопоказано. Если введение препарата не прекращают, в дальнейшем развивается гемосидероз внутренних органов и тканей[1].
При передозировке принимаемого внутрь препарата железа развиваются кровавые понос и рвота. При передозировке любого препарата железа снижается периферическое сопротивление сосудов, возрастает транссудация жидкости, снижается объём циркулирующей крови. В результате падает АД, возникает тахикардия[1].
Взаимодействие
При назначении препаратов железа ребёнку для предотвращения чрезмерной активации свободнорадикальных реакций следует одновременно назначать препараты витамина Е (для профилактики повреждения клеточных мембран и гемолиза эритроцитов)[1].
Препараты железа применяются в случае железодефицитной анемии или для ее профилактики, при недостаточном питании, при беременности и лактации. Это гидроксид железа или соли железа, которые восполняют в организме дефицит железа. Современная фармакологическая индустрия представляет широкий выбор препаратов железа при анемии в сиропе, жевательных таблетках, капсулах, драже, а также в виде растворов для приема внутрь, внутримышечных и внутривенных инъекций. Причины развития железодефицитной анемии Основными причинами возникновения железодефицитной анемии являются следующие факторы: Самая частая причина — хронические кровотечения, приводящие к дефициту железа -80% случаев Это могут быть кровотечения из ЖКТ при опухолях, язвенной болезни, геморрое (см. лечение наружного геморроя), эрозивном гастрите, инвазии анкилостомы, дивертикулез кишечника. А также анемия у женщин при эндометриозе на фоне обильных и длительных менструаций, маточных кровотечений, при миоме матки. Носовые и легочные кровотечения, донорство, мочекаменная болезнь, злокачественные опухоли мочевого пузыря и почек (см. симптомы рака мочевого пузыря), пиелонефрит и пр. железодефицитная анемии на фоне хронических воспалительных заболеваний При наличии очага хронического воспаления в организме возникает депонирование железа и его скрытый дефицит. Все железо убирается в депо и его просто нет для формирования гемоглобина. Увеличенная потребность в железе Возникает при беременности, особенно во 2 и 3 триместре и при лактации, интенсивный рост у детей, чрезмерные физические нагрузки, занятия спортом. Нарушение усваивания железа Это происходит при следующих заболеваниях — амилоидоз кишечника, резекция тонкого кишечника, синдром мальабсорбции, хронический энтерит Нерациональное питание, обусловленное низким содержанием железа в пище Чаще всего железодефицитная анемия появляется у вегетарианцев, у маленьких детей, иногда у новорожденных. Ежедневная потребность в железе и его поступление с пищей для разного пола и возрастных категорий представлена в таблице. Возраст Содержание железа в пище Суточная потребность коэффициент наличия к потребности Беременные женщины 18-36 80 0,2 — 0,4 Взрослые мужчины 25-52 13 2 — 4 Взрослые женщины 18-36 21 1 — 2 Юноши 30-60 21 1,5- 3 Девушки 30-60 20 1,5 — 3 Дети 1-12 лет 48-95 22 2-4 Дети до года 33-66 67 0,5 — 1 Сколько ни содержись железа в пище, в кишечнике не может всосаться за сутки больше 2 мг (у здорового человека). Здоровый взрослый мужик с эпителием кожи и волосами теряет в сутки 1 мг. Женщины, у которых протекают нормальные менструации (три дня без сгустков) — 1,5 мг в перерасчете на средний день месяца. Таким образом, в депо при полноценном питании может попасть не более 1 мг у мужчины и полмиллиграмма у женщины. При различных отклонениях в питании, хроническом воспалении, более обильных месячных все расходуется ноль в ноль, т.е. сколько всосалось, столько потерялось. В депо ничего нет, если это продолжается годами, то в один прекрасный момент депо пусто, а при дополнительных провоцирующих факторах и возникает анемия. Поэтому, когда анемия железодефицитная доказанная лабораторно, важно первым делом устранить причину (остановить кровотечение, вылечить хроническое воспаление). Дальше любым препаратом железа для перорального приема в таблетках или каплях или капсулах показано лечение пациента до нормализации гемоглобина в лечебной дозе. После этого еще 3-4 месяца показана лечебная доза для восполнения депо или если пациент плохо переносит препараты железа — полгода полудозой. Для женщин (детородного возраста) профилактика — 7-10 дней в месяц любой препарат в лечебной дозе (в пересчете на сорбифер — 2 табл. в день), в пересчете на чистое железо — 180-200 мг в сутки. Классификация препаратов железа Для лечения железодефицитной анемии врач подбирает препарат в соответствии с возрастом пациента, с результатами анализов, финансовыми возможностями больного, переносимостью препаратов, а также на основании своего профессионального опыта применения препаратов железа. Для расчета дозировки необходимо знать количество содержание железа (2) или железа (3) в конкретной лекарственной форме, а также объем упаковки. Мировая практика применения этих лекарственных средств в последние годы имеет тенденцию к замене солевых препаратов железа, с меньшей комплаиентностью, на препаратов нового поколения Железо (3)- гидроксид полимальтозный комплекс, такие как Феррум Лек, Мальтофер и пр. Бесконтрольный прием препаратов железа без назначения врача, четкого соблюдения дозировки и оценки эффективности в динамике — недопустимо. Передозировка этими средствами может привести к серьезному отравлению. Ввиду опасности развития аллергических реакций и побочных эффектов, препараты для парентерального введения (в/м, в/в) применяются только по строгим показаниям. Внутримышечное или внутривенное введение препаратов железа при анемии показаны: При операциях на ЖКТ, удалении части желудка, или обширной резекции кишечника При обострении язвенной болезни желудка, при целиакии (симптомы), энтеритах, хроническом панкреатите, неспецифическом язвенном колите — поскольку снижается всасывание железа из пищеварительного тракта При тяжелых формах железодефицитной анемии При потребности в срочном насыщении организма железом — перед операциями по поводу геморроя, фибромиомы и прочих патологиях При возникновении непереносимости этих препаратов при приеме внутрь В таблице представлены все препараты железа при анемии с указанием названий аналогов, формы выпуска и примерных цен в аптеках. Кроме перечисленных ниже лекарственных препаратов детям может быть показан гематоген (инструкция). Железа (2) соли — Актиферрин капсулы, цена 220-270 руб. раствор для приема внутрь 260-320 руб. сироп 170 -200 руб. Аналоги: Гемофер (80-100 руб), Гемофер пролонгатум, Ферронал, Тотема (270-340 руб), Тардиферон (150-200 руб), Феррлецит, Ферроградумет, Ферронат, Хеферол, Ферроглюконат-апо Железа (2) соли и аскорбиновая кислота — Гемохелпер Гемохелпер (табл. 60 шт. 240-260 руб) детский (кокосовый, ореховый батончик 270 руб.) Сорбифер Дурулес табл.(280 руб 30 шт. 380 руб 50 шт) Ферроплекс Железа (3) протеин сукцинилат — Ферлатум Ферлатум раствор (10 амп. 500 руб. 20 амп. 710-730 руб) Ферлатум фол (железо 3 и фолиевая кислота 500 руб. 10 ампул.) железа (3) гидроксид Мальтофер полимальтозный комплекс: Мальтофер (капли, сироп, таблетки 260-300 руб. раствор 450 руб, ампулы 5 шт.730 руб), Феррум Лек (сироп цена 150 руб, табл. жевательные 30шт. 300 руб, 50 шт. 400 руб. раствор для инъекций 5 шт 660 руб.), Ферри, Монофер сахарозный комплекс: Аргеферр (раствор для инъекций 5 амп. 4200-4500 руб.), Венофер (амп. для инъекций 5 шт. 2000-2800 руб.), Ликферр (5 амп. 2000-2500 руб), Фермед декстрановый комплекс: Космофер (5 амп. для инъекций 2500 руб), Декстрафер Железо + витаминный комплекс Фенюльс Фенюльс (витамины В1, В2, В6, В5, РР, С и железо, цена 10 шт. 50 руб, 30шт.130 руб) Железа (2) соли — это хлорид, глюконат, фумарат и сульфат железа При проведении курса лечения постепенно клинические симптомы ослабевают — такие как головокружение, обмороки, слабость, сухость кожи, повышенная утомляемость, тахикардия, а также нормализуются лабораторные данные. Присутствие альфа-аминокислоты Серина в препарате Актиферрин, повышает эффективность всасывания железа, что позволяет снижать дозу, тем самым уменьшая токсичность средства и улучшая переносимость. Железа (2) соли и аскорбиновая кислота Препараты такого состава обладают усиленным действием, поскольку присутствие аскорбиновой кислоты — антиоксиданта переводит железо (3) в железо (2), благодаря своим восстанавливающим свойствам, тем самым улучшается всасывание железа в кишечнике. Железо-протеин сукцинилат Это комплексное соединение полусинтетического белкового носителя с трехвалентным железом, при этом белковый носитель растворяясь в 12-перстной кишке высвобождает железо, улучшая его всасывание, также это предотвращает нарушение слизистой желудка. Препарат железа при анемии Ферлатум протеин сукцинилат выпускается в растворе для приема внутрь. Железа (3) гидроксид - сахарозный, полимальтозный или декстрановый комплекс Поскольку полимальтозный комплекс достаточно стабилен в ЖКТ, его всасывание через слизистую в 40 медленнее, чем двухвалентного железа. Он наиболее сходен по структуре с ферритином - естественным соединением железа, поэтому его применение практически исключает передозировку и отравление организма, в отличие от солей двухвалентного железа. Размеры этих 3 комплексов таковы, что при внутримышечном или внутривенном введении они почти не выводятся через почки и не обладают прооксидантным действием, которое присуще обычным солям железа. Особенно эффективными и наиболее предпочтительными являются препараты с железом - гидроксид полимальтозата, у которых есть масса преимуществ: Очень низкая токсичность, высокая безопасность использования при анемии этих препаратов железа, даже в случае передозировки - отравления не происходит Эффективность высокая, хорошо переносятся (лучше, чем простые соли железа) и имеют меньше побочных эффектов При употреблении препаратов внутрь не происходит взаимодействия с пищей, поэтому их принимают в любое время, при любой диете, можно добавлять в напитки Даже при длительном использовании не окрашивают эмаль зубов, как прочие препараты Содержание железа в перечисленных препаратах: Мальтофер сироп 10 мг/мл таблетки жевательные 100 мг/табл капли д/приема внутрь 50 мг/мл раствор д/приема внутрь 100 мг/фл раствор в/м инъекций 100 мг/амп. Феррум Лек раствор для в/м инъекций 100 мг/амп сироп 10 мг/мл табл. жевательные 100 мг/табл Ферлатум раствор д/внутр. применения 40 мг/фл Космофер амп. в/м и в/в введения 100 мг/амп. Венофер амп. в/в 100 мг/амп. Актиферрин сироп 6.87 мг/мл капсулы 34.5 мг/кап. раствор д/внутр. применения 9.48 мг/мл Тотема раствор д/внутр. применения 50 мг/амп. Тардиферон табл. 80 мг/табл. Сорбифер Дурулес табл. 100 мг/табл.
Общие принципы при приеме препаратов железа внутрь Нельзя принимать препараты железа совместно с лекарственными средствами, снижающими их всасывание: Левомицитин, Препараты кальция, Тетрациклины, Антациды. Для профилактики диспепсических побочных действий по показаниям возможно применение ферментных препаратов - Фестал, Панкреатин. Улучшают всасывание препаратов железа янтарная кислота, аскорбиновая, лимонная, сорбит. Поэтому в лечебный комплекс можно включать вещества, ускоряющие синтез гемоглобина - витамины С, А, Е, В1, В6, а также кобальт и медь. Лучше принимать препараты железа для лечения анемии между приемами пищи, поскольку пища снижает концентрацию железа, более того, щелочи, кислоты и соли, находящиеся в пище могут образовывать нерастворимые соединения с железом. Следует учитывать переносимость препарата, в случае возникновения плохой переносимости, побочных эффектов, необходимо заменить препарат. Лечение анемии надо начинать с малой дозы, со временем ее повышая до эффективной и переносимой. Для каждого пациента специально рассчитывается суточная потребность в железе, а также длительность курса лечения, учитывается всасывание конкретного назначаемого препарата и содержание железа в нем. Обычно назначаются длительные курсы лечения, в течение 1,5-2 месяцев принимаются лечебные дозы, а в последующие 2-3 месяца - профилактические. Лечебные дозировки препаратов рассчитываются исходя из расчета 180-200 мг железа в сутки. В пересчете на сорбифер это по таблетке дважды. Продолжительность терапии определяется сроком нормализации гемоглобина. В среднем железодефицитная анемия за три недели терапии железом должна быть скорректирована наполовину и полностью излечена через 2 месяца. Далее железо не должно отменяться. Так как наступает период насыщения запасов его в организме. Лечебная доза препарата дается на протяжении 3-4 месяцев. Непереносимость одного препарата не означает, что его замена на другой исправит ситуацию, так как раздражающим действием на ЖКТ обладает само железо. Приходится приспосабливаться с приемом лекарств после еды. При плохой непереносимости также можно уполовинить профилактическую дозу, удлинив период насыщения железосодержащего депо организма до полугода. Девушкам, женщинам детородного возраста стоит не пренебрегать первичной профилактикой (прием препарата железа по 7-10 дней в месяц в лечебной дозе). Если анемия не корректируется проделанными мероприятиями, то должны быть уточнены некоторые моменты: Принимались ли таблетки пациентом, Достаточной ли была доза, Нет ли нарушений всасывания железа Не является ли анемия нежелезодефицитной Препараты железа при беременности Если у женщины установлен диагноз В12-дефицитной анемии или железодефицитной анемии назначаются перечисленные препараты также, как и вне беременности. Кроме того, беременной женщине возможно их назначение в профилактических целях, при этом учитывается показатели гемоглобина и когда была диагностирована анемия - во время беременности, до нее или же ее отсутствие. При отсутствии анемии в 3 триместре назначаются профилактические дозы 30–40 мг железа в день. При имеющейся склонности к железодефицитной анемии проводится профилактика на 12-15 неделе и на 21-25 неделе беременности, 2–3 раза в неделю дозировкой 30–40 мг. Если же во время беременности развилась анемия, показана полная доза 100–200 мг в день. Если еще до беременности у женщины была анемия, то все 9 месяцев женщина должна принимать по 200 мг препараты железа и до родов, и во время кормления ребенка.
Противопоказания при апластической и гемолитической анемии при раке крови - различных видах лейкозов при хронических заболеваниях почек и печени (воспалительных) одновременный прием с антацидами и тетрациклинами, препаратами кальция в сочетании с продуктами, содержащими кофеин, богатыми кальцием или большое количество клетчатки Побочные действия Прием внутрь Соли железа (2) очень часто дают побочные эффекты со стороны ЖКТ, особенно если суточная доза превышает 4 мг/кг. Лучшим препаратом железа при анемии по переносимости и эффективности считается железа гидроксид полимальтозат. В случаях появления побочных действии дозу препарат сокращают в 2 раза. Основные побочные явления связаны с раздражением желудка, кишечника - это тошнота, боль и тяжесть в эпигастрии, рвота, снижение аппетита, метеоризм, запор (см. все слабительные средства при запоре), диарея (см. лекарства от поноса), а также различные аллергические реакции в виде зуда кожи, сыпи. Потемнение каловых масс не несет клинического значения, поскольку таким образом выводится не усвоившееся железо. При внутривенном или внутримышечном введении Органы чувств и нервная система - общее недомогание, головная боль, головокружение, слабость ЖКТ- металлический привкус во рту, боли в животе, рвота, тошнота Опорно-двигательный аппарат - болевые ощущения в спине (см. мазь от боли в спине), боли в суставах, мышечные боли. Редко - повышение температуры тела, анафилактический шок, лимфаденопатия, сыпь Сердечно-сосудистая система - приливы, тахикардия, гипотензия, гиперемия лица Местные реакции - отек, боль, покраснение в месте введения препарата Симптомы передозировки В случае передозировки у пациента могут проявляться большинство побочных эффектов - головокружение, тошнота, понос, бледность, спутанность сознания, снижение артериального давления, 6оли и животе, слабость, рвота, симптомы гипервентиляции. При в/м или в/в введении возможна острая перегрузка железом, поэтому очень важно провести правильную оценку состояния пациента перед назначением препаратов железа в инъекциях. Лечение передозировки при приеме внутрь заключается в промывании желудка, вызове рвоты, затем прием сырого яйца и молока, и симптоматической терапии по показаниям.