Поскольку образцы циркулирующей крови берутся легко, определение количества лекарства в крови является простым способом, отвечающим на вопрос, какое количество лекарства достигает чувствительных областей мозга — при условии, что имеется чувствительный и специфический метод, предназначенный для исследования именно исследуемого лекарства. В таких случаях можно устанавливать соотношение между лечебным и побочным действием лекарства и его концентрацией в плазме при условии, что:
а) клинический эффект наступает вскоре после поступления лекарственного вещества в мозг;
б) клинический эффект обусловлен прямым действием лекарства, а не какого-либо метаболита;
в) взаимодействие лекарства и мозгового рецептора является обратимым (для большинства ингибиторов МАО это не так).
Так, для фенитоина и лития, оказывается, можно найти концентрации в плазме, связанные с лечебным эффектом, и более высокие концентрации, связанные с их нежелательным или токсическим действием. Эти концентрации сходны, но они не идентичны у различных индивидов, что наводит на мысль о терапевтическом – диапазоне их значений для данной популяции больных. Низкие концентрации лития имели небольшую эффективность при устранении возбуждения у контингента американских и британских больных с маниакальным состоянием. (Это может не касаться других этнических групп.) Большинство больных начинают реагировать на лечение, когда концентрации лития достигают величины выше 0,7 ммоль/л. Однако повышение концентрации лития более 1,4 ммоль/л не вызывает дальнейшего улучшения состояния больных, а при его концентрации более 2,0 ммоль/л появляются признаки интоксикации. Учитывая эти обстоятельства, считают, что терапевтический диапазон лития находится в пределах 0,7-1,4 ммоль/л. Это значит, что у абсолютного большинства больных, по крайней мере, англо-американского контингента, можно ожидать улучшения на дозах, создающих концентрацию лития в крови в этом диапазоне. Но у одного конкретного больного улучшение может наступить только при достижении высокой концентрации лития в крови (например, 1,2 ммоль/л), в то время как другой выздоравливает при его концентрации 0,8 ммоль/л, а третьему может потребоваться концентрация 1,0 ммоль/л.
Аналогично этому, концентрации нортриптилина ниже 50 нг/мл (или 50 мкг/л) не дадут никакого эффекта, а величины выше 150 нг/мл также не окажут никакого воздействия, за исключением того, что вызовут побочные явления или даже, возможно, задержат выздоровление. Этот терапевтический диапазон лекарственного препарата 50-150 нг/мл иногда называют терапевтическим окном.
Так же измеряют антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты и бутирофеноны. Во-первых, это полезный критерий успешного лечения, во-вторых, материал для дискуссии, в-третьих, инструмент для научного исследования. Одна из сложностей заключается в том, что клинический эффект (например, ослабление депрессии) проявляется через 10 и более дней после стабилизации концентрации антидепрессанта в плазме крови. Что происходит в это время в организме больного и как это связано с количеством лекарства, принимаемого на протяжении 10 дней?
Больные имеют очень существенные индивидуальные различия в отношении того, как они всасывают и метаболизируют одну и ту же дозу одного и того же лекарства. В группе, в которой все получали по 100 мг амитриптилина в сутки по одному и тому же расписанию, обнаруживается, по крайней мере, десятикратное различие между самой низкой и самой высокой индивидуальной концентрацией лекарственного вещества в плазме крови. Следовательно, можно было ожидать, что исследования крови могли бы стать руководством для определения индивидуальной клинической дозы, но в целом это оказывается невозможным. Конечно, исследования плазмы показывают, принял ли больной назначенное лекарство (хотя необязательно в предлагаемых дозах). Но это очень дорогостоящий метод проверки фактически проводимого лечения. Эти исследования полезны при изучении токсичности лекарственных веществ (когда она связана с не соответствующей норме высокой концентрацией лекарства в плазме крови), они также ценны для выявления лекарственных взаимодействий. Например, когда к непрерывному лечению имипрамином добавляется хлорпромазин, концентрации имипрамина и дезипрамина почти сразу значительно повышаются. Это обусловлено конкурирующим торможением метаболизма имипрамина в печени хлорпромазином, взаимодействие впервые обнаружено во время исследования плазмы. В настоящее время известно много примеров, когда одно лекарство тормозит метаболизм другого или, наоборот, ускоряет его разрушение, и показатели крови важны для раскрытия этих процессов. Следовательно, эти исследования ценны для анализа необычных или неожиданных реакций организма на лекарства. При интерпретации показателей концентрации лекарств в плазме крови необходимо помнить о двух важных моментах. Во-первых, забор крови для исследования осуществляется в какой-то момент времени, и показатель, следовательно, относится только к этому моменту — как моментальный снимок. В любое другое время дня могут быть получены другие величины. Следовательно, всегда, когда производится забор крови, необходимо указывать точное время этой процедуры. Чтобы результаты исследований крови в разные дни можно было сравнивать, нужно брать кровь в одно и то же время и всегда избегать исследования крови сразу же после приема лекарственных доз. Особенно это важно для лития, потому что он быстро всасывается и концентрация его быстро возрастает в следующие 4 часа, а затем падает экспонентно: кровь для определения клинически полезного показателя концентрации лития следует братьне ранее, чем через 8 часов (лучше даже больше) после приема препарата.
И, во-вторых, для большинства лекарств (но не для лития) протеины плазмы изменяют значения лабораторных показателей, Многие лекарства циркулируют в жидкой плазме в частично растворенном свободном виде и фармакологически активны, но большая часть их (80-90%) образует обратимые соединения с альбумином плазмы и в связанном состоянии является фармакологически неактивной формой. Результаты лабораторного исследования показывают суммарное количество лекарства в плазме крови, в свободном состоянии плюс в связанном с протеином, а последнее, к сожалению, подвержено скрытым изменениям. Если содержание альбумина в плазме крови низкое, например при заболевании печени, будет низким и количество лекарства, связанного с протеином, и суммарная концентрация лекарства будет низкой, но фармакологический эффект будет точно таким же, потому что концентрация свободного лекарства останется такой же. Или содержание альбумина в плазме может быть нормальным, но его способность связываться с исследуемым лекарством может быть низкой или из-за конкурирующего вмешательства другого лекарства (это очень важно, когда применяются два или более противосудорожных средства для лечения эпилепсии), или из-за расстройства метаболизма — связывание, меняется при уремии, диабете, кетозе и во время голодания. Количество связывающего протеина может возрастать при некоторых воспалительных заболеваниях (болезнь Крона), а также после травм и хирургических вмешательств, тогда количество связанного лекарства и его суммарная концентрация будут высокими, однако количество свободного лекарства, возможно, окажется как раз адекватным. Поскольку концентрации лекарства в плазме крови дают много ошибок, они не являются достаточно хорошим руководством для медикаментозной терапии, хотя вначале казались обнадеживающими.
ДЕТИ И ЛЕКАРСТВА
Многие лекарства проникают через плаценту. Ребенок матери, принимающей литий, может родиться с гипотиреозом, вызванным литием; женщина с зависимостью от морфина может родить ребенка с наркотической зависимостью. Основная опасность некоторых лекарств заключается в том, что они могут вызывать аномалии развития плода, главным образом, проявляющиеся в первые три месяца внутриутробной жизни, когда происходит формирование анатомических структур. В дальнейшем их применение неопасно. Решая вопрос, назначать или не назначать такое лекарство в период беременности, очень важно учитывать ее срок, кроме того, необходимо также взвесить все «за» и «против» назначения лечения для матери и для плода, а не для одного из них.
Лекарства появляются и в грудном молоке в количестве, пропорциональном их концентрации в свободном состоянии (не в связанном с протеинами или общей) в материнской плазме крови. Следовательно, такие лекарства, как фенотиазины и трициклические антидепрессанты, которые в наибольшей степени связываются с протеинами, мало важны, в то время как литий, находящийся в свободном состоянии, может иметь значение. По этим соображениям, грудное вскармливание может оказаться противопоказанным, если отмена лечения для матери неприемлема. У младенцев первого года жизни плохая функция почек и печени, вот почему выведение лекарств из организма в этот период происходит медленно.
Если женщина должна принимать лекарства во время беременности, нужно помнить, что в это время почечный кровоток (а отсюда и мочевая экскреция) возрастает, а повышенная секреция прогестерона тормозит лекарственный метаболизм в печени. В связи с этим может возникнуть необходимость отрегулировать лекарственную дозу, а после родов снова пересмотреть.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
Часто возникает необходимость в назначении нескольких лекарственных препаратов. Но одни лекарства могут препятствовать всасыванию других из кишечника, их связыванию с белком плазмы, выделению с мочой, метаболизму в печени и воздействию на мозг. Некоторые примеры иллюстрируют суть сказанного. Карбамазепин, подобно барбитуратам, стимулирует печеночные энзимы, которые разрушают имипрамин, фенитоин и другие лекарства и могут ослабить их клиническое действие. Ингибиторы моноаминооксидазы блокируют метаболизм фенитоина и могут вызвать фенитоиновую интоксикацию. Орфенадрин стимулирует энзимы печени, которые разрушают хлорпромазин, уменьшая его концентрацию и, взаимодействуя с мозгом, ослабляет его воздействия на экстрапирамидную систему. Напротив, хлорпромазин препятствует метаболизму имипрамина в печени. Некоторые лекарственные взаимодействия клинически благоприятны. Например, литий и тиоридазин могут оказаться эффективными при шизофрении при одновременном их приеме, в то время как каждый препарат в отдельности не дает такого результата. Сочетание лития и имипрамина может быть очень удачным при депрессивном состоянии, в то время как каждый из них, назначенный отдельно, не действует настолько эффективно. Взаимодействия других лекарственных веществ должны еще изучаться.