Морфологические неспецифические маркеры хронического гепатита В и С

На основе анализа патогенеза HBV- и HCV-инфекций строятся патогенетическая классификация и поиск иммунологических маркеров различных видов гепатита. Кроме того, при HBV- и HCV-инфекции возможны разнообразные внепеченочные системные проявления иммунокомплексного и иммуноклеточного генеза. Морфологические изменения печени при HBV- и HCV-инфекции должны быть различны, имеются морфологические неспецифические маркеры этих инфекций.

Хронический аутоиммунный гепатит, включенный в группу этиологических видов гепатита, выделен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии - ведь факторы, снижающие иммунологическую толерантность ткани печени и "запускающие" аутоиммунный процесс при этом заболевании, неизвестны. Поэтому при аутоиммунном гепатите должны отсутствовать иммунологические (серологические) признаки гепатитов В, С, D.

Диагноз опирается в основном на наличие патогенетических признаков - гипергаммаглобулинемии, типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4), сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.) и наличием характерных аутоантител. Среди этих аутоантител выделяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночнопанкреатическим (LР) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (печеночному пектину) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM). Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют.

Важным критерием этого вида гепатита является быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию, что нехарактерно для хронических вирусных гепатитов. Выделяют три типа аутоиммунного гепатита. Для первого типа характерно наличие ANA или SMA, для второго - анти LKM-l, направленных против цитохрома Р-450 1106. При третьем типе, который очерчен по сравнению с двумя предыдущими менее четко, обнаруживают антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют.

Одни эксперты считают выделение типов аутоиммунного гепатита спорным, другие - предлагают оставить лишь первый и второй его типы.

Хронический лекарственный гепатит. Его рассматривают как длительно протекающее воспалительное заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. Оно может быть связано как с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с идиосинкразией к ним. При этом идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Поэтому, видимо, лекарственный хронический гепатит может быть подобен вирусному или аутоиммунному с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита крайне разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарноэозинофильная инфильтрация, холестаз и др.

Хронический криптогенный гепатит, по мнению экспертов, “следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии" (Desmet V. и соавт., 1994). Определение, на наш взгляд, весьма шаткое, поскольку, как уже говорилось, не учитывается возможность алкогольного воздействия и наследственных факторов.

Степень активности процесса. Установлению степени активности (тяжести) процесса в печени способствуют как лабораторные ферментные тесты, так и морфологическое исследование биоптата печени. Среди лабораторных тестов наиболее информативно определение активности АЛТ и ACT, особенно при их мониторинге. Так, степень повышения АЛТ может быть показателем как степени активности, так и тяжести процесса. Однако показатели активности АЛТ и ACT не отражают степень активности (тяжести) процесса, уступая в этом отношении результатам морфологического исследования биоптата печени. Поэтому биопсия печени важна не только для установления диагноза и оценки эффективности терапии, но и для определения степени активности (тяжести) процесса и стадии болезни, т. е. степени ее хронизации, о чем речь пойдет ниже.

В прежней классификации хронического гепатита, как известно, активность процесса отражала лишь одна морфологическая форма хронического гепатита - активный (ранее агрессивный) хронический гепатит (ХАГ), для которого характерны выход лимфо-макрофагального инфильтрата за пределы портального тракта, разрушение пограничной пластинки с образованием чаще ступенчатых некрозов. Показателем степени активности служила и величина некрозов паренхимы печени - от ступенчатых до мультилобулярных. Поэтому при массивных некрозах печени говорят о быстро прогрессирующем, злокачественном, или фульминантном, гепатите.

Л.И. Аруин (1995 г.) выделяет три степени активности. При 1-й (минимальной) степени перипортальные ступенчатые некрозы ограничены небольшими сегментами только перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. При 2-й (умеренной) степени активности ступенчатые некрозы также ограничены перипортальными зонами, но в процесс вовлечены почти все портальные тракты. При З-й (выраженной) степени активности некрозы проникают в глубь долек, имеются перисептальные сливающиеся мостовидные некрозы.

Антиподом ХАГ считался хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Однако, одни авторы допускают при ХПГ наличие "небольших ступенчатых некрозов", другие - рассматривают их как признаки слабовыраженного ХАГ. К тому же ХАГ в стадии ремиссии может иметь черты ХПГ. Руководствуясь этими данными, некоторые авторы (Аруин Л.И., 1995) предлагают отказаться от термина "хронический персистирующий гепатит" и говорить в таких случаях о неактивном гепатите, с чем трудно согласиться.

Новая классификация хронического гепатита рекомендует клиническому патологу не ограничиваться только качественной характеристикой трех степеней активности (минимальная, умеренная, выраженная), а использовать для этой цели полуколичественный анализ определения индекса гистологической активности и (ИГА), известный также как "индекс Knodell". ИГА учитывает в баллах следующие морфологические компоненты хронического гепатита: 1)перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные - оцениваются от 0 до 10 баллов; 2)внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов - оцениваются от 0 до 4 баллов; 3)воспалительный инфильтрат в портальных трактах - оцениваются от 0 до 4 баллов; 4)фиброз – оцениваются от 0 до 4 баллов. ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о наличии "минимального" хронического гепатита; при нарастании активности (ИГА 4 - 8 баллов) можно говорить о "мягком “хроническом гепатите. ИГА в 9 - 12 баллов характерен для "умеренного", а в 13 - 18 баллов - для "тяжелого" хронического гепатита.

Индекс гистологической активности (ИГА) процесса и диагноз хронического гепатита

Оценивая ИГА Knodell, следует заметить, что воспалительная инфильтрация портальных трактов при хроническом гепатите рассматривается как "компонент активности". Из этого следует, что эксперты новой классификации не считают ХПГ неактивным, по их мнению, это хронический гепатит "с минимальной активностью". Как видно, между схемой определения активности хронического гепатита Л.И. Аруина (1995 г.) и R.C. Knodell и соавт. (1981 г.) существует разночтение. Это разночтение еще более усугубляется включением в ИГА Knodell четвертого компонента фиброза, который не отражает активность процесса, а характеризует его хронизацию. В комментарии к новой классификации хронического гепатита V.l. Desmet и соавт. (1994 г.) в связи с этим предлагают исключить из ИГА четвертый его компонент и пользоваться только первыми тремя. Рекомендуя ИГА, включающий лишь первые три компонента, они, вместе с тем, считают полезным поиск клиническим патологом новых путей полуколичественной оценки степени активности хронического гепатита с использованием статистического анализа. Уже намечены корреляции между полуколичественным определением степени активности процесса (с учетом первых трех компонентов ИГА) и морфологическими изменениями печени согласно принятой ранее номенклатуры. Предлагается и новая формулировка диагноза с учетом определения ИГА.

Новая классификация хронического гепатита, к сожалению, не рассматривает проявления активности процесса за пределами печени, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обусловлены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их с реакциями гиперчувствительности замедленного типа, о чем уже говорилось. Они представлены разнообразной клинической патологией, "перекрывающей" порой патологию печени.

Стадии хронического гепатита. Стадия хронического гепатита, как считают эксперты, отражает временное его течение и характеризуется степенью фиброза печени вплоть до развития ее цирроза.

Рекомендуют различать портальный, перипортальный и перигепатоцеллюлярный фиброз. При перипортальном фиброзе формируются портоцентральные или портопортальные септы, при этом первые по сравнению со вторыми являются более важными в развитии цирроза печени - финальной стадии хронизации процесса.

Для полуколичественной оценки степени фиброза предлагаются различные схемы счета, которые мало отличаются друг от друга. Цирроз печени рассматривается как необратимая стадия хронического гепатита. К сожалению, критерий активности цирроза не учитывается, предлагается выделять активный и неактивный цирроз печени.

Полуколичественная система учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (по V.Desmet и соавт., 1994)

Итак, новая классификация хронического гепатита, рекомендованная Международным конгрессом гастроэнтерологов, прогрессивна, поскольку в основу ее положен этиологический фактор, что означает утверждение нозологии, которая в наше время переживает кризис.

5.Диагностические критерии (клинические, морфологические, лабораторные, инструментальные) хронического персистирующего, активного (с умеренной и высокой активностью) и холестатического гепатита.

6.Дифференциальный диагноз хронического гепатита (с синдромом Жильбера, циррозом печени, раком печени, системными заболеваниями крови, СКВ, реактивным гепатитом при язве желудка, хроническим гастрите.

7.Лечение больных хроническим гепатитом (персистирующего и активного). Этиологическое лечение. Режим. Диета. Гепатопротекторы. Метаболическая терапия. Показания к глюкокортикоидам, цитостатикам, иммуномодуляторам при ХАГ с высокой активностью, методика лечения этими препаратами, диспансеризация больных хроническим гепатитом.

В связи с высокой частотой трансформации острого гепатита С в хроническую форму (примерно в 75% случаев) большинство исследователей считают необходимым применять интерфероны (ИФ) в острой фазе инфекции. Использование их в острой фазе гепатита В нецелесообразно из-за низкой частоты его трансформации в хроническую форму (5–10%). Стойкий положительный эффект достигается у 25% больных, временный положительный эффект – у 50%.

Лечение ИФ следует проводить в специализированных стационарах или поликлиниках. Приблизительно 25% больных, которым ИФ назначают в больших дозах (как правило, больные хроническим гепатитом В), вынуждены отказываться от него изза тяжелых побочных эффектов препарата.

Для больных хроническими гепатитами, резистентными к монотерапии, разрабатываются другие схемы лечения: при гепатите С - комбинация ИФ с рибавирином, позволяющая на 5-15% уменьшить число больных, не реагирующих на терапию ИФ, при гепатите В - комбинация ИФ с ламивудином или ламивудин рег se. Применение ламивудина приводит к исчезновению виремии практически в 100% случаев. Отрицательным качеством препарата является то, что при его отмене патологический процесс в печени рецидивирует. По существу, пациент должен принимать ламивудин до конца жизни.

8.Дифференциальный диагноз гепатоспленомегалий (хронические гепатиты, циррозы печени, болезни накопления, опухоли печени, болезни печеночных сосудов, болезни крови).