В основе лечения этой группы заболеваний лежит противовирусная терапия. Противовирусная терапия при ХГВ показана пациентам с высоким риском развития прогрессирующего поражения печени (пациенты с повышением АлТ более чем в 2 раза или с признаками умеренного или тяжёлого воспаления по данным биопсии) (уровень достоверности В). Антивирусная терапия при ХГС показана пациентам с высокой активностью заболевания и компенсированными функциями печени (уровень достоверности А). Применяют препараты альфа-интерферона (уровень достоверности А – при ХГВ ); противовирусные препараты – аналоги нуклеозидов; комбинированные схемы – пегилированные (пролонгированные) интерфероны в сочетании с противовирусными препаратами (рибавирин, ламивудин).
Показания к проведению интерферонотерапии: наличие маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) и НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV); повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза; гистологические признаки активности воспалительного процесса в печени.
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются: элиминация или прекращение репликации вируса; купирование или уменьшение степени активности воспаления; предупреждение прогрессирования хронического гепатита (цирроз и гепатоклеточная карцинома).
Хронический HBeAg-позитивный гепатит
Схема 1. Монотерапия ИФН-ά: 5 млн ME ежедневно или
10 млн ME З раза в неделю в течение 4-6 месяцев.
Схема 2. Монотерапия ламивудином в дозе 100 мг в сутки ли телбивудином в дозе 600 мг в сутки однократно в фиксированные часы суток (для поддержания стабильной плазменной концентрации препарата).
Схема 3. Комбинированная терапия – ИФН-а + ламивудин
в стандартных дозах. Имеются данные об эффективном использовании пегилированных интерферонов в сочетании с ламивудином в лечении ХВГ В.
Хронический HBeAg -негативный (anti-HBe-позитивный) гепатит
Препаратом выбора является аналог нуклеозидов (ламивудин, телбивудин) в общепринятой дозе. Перспективным в терапии HBeAg-негативного гепатита является комбинация двух аналогов нуклеозидов (ламивудин 100 мг/сутки + адефовир 10 мг/сутки), а также сочетание пегилированных интерферонов с ламивудином.
Лечение хронического вирусного гепатита С. Обычно проводят комбинированную терапию: пэгинтерферон альфа-2α по 180 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с рибавирином (1 генотип, менее 75 кг – 1000 мг/сут, более 75 кг – 1200 мг/сут, при не-1 генотипе НСV – 800 мг/сут) или пэгинтерферон альфа-2β по 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю с рибавирином, дозировка которого зависит от массы тела (менее 65 кг – 800 мг/сут, 65-85 – 1000 мг/сут, 86-105 – 1200 мг/сут, более 105 кг – 1400 мг/сут). Данная терапия имеет много побочных действий и имеет ограничения для больных с сопутствующей соматической патологией, возрастом и наличием цирроза печени.
В настоящее время появились препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы NS3/4A протеазы (телапревир, боцепревир, симепревир, нарлапревир), ингибиторы NS5A (ледипасфир, даклатасфир, омбитасфир) и ингибиторы полимеразы (софосбувир, дасабувир), комбинации которых используют для проведения безинтерфероновых схем противовирусной терапии.
В лечении аутоиммунного гепатита ведущая роль принадлежит иммуносупрессивной терапии (преднизолон или преднизолон в сочетании с азатиоприном). Декомпенсированный цирроз печени, развившийся в исходе АИГ, является показанием к трансплантации печени.
Лечение хронического алкогольного гепатита начинается с прекращения приема алкоголя. При наличии выраженной интоксикации проводится внутривенная инфузия растворов, однократно вводятся аскорбиновая кислота 5% по 5 мл 1–2 раза/сут, витамины группы В, поливитамины, микроэлементы, экзогенные антиоксиданты (α-токоферол, β-каротин, флавоноиды). Назначаются препараты метаболического действия, такие как эссенциальные фофолипиды (Эссенциале Н, Эссливер-форте), адеметионин (Гептрал). При явлениях холестаза назначается урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк) в дозе 750–1000 мг/сут.
Лечение лекарственного гепатита сводится к устранению контакта с этиологическим фактором, токсическим веществом, лекарством, вызвавшим хронический гепатит. В качестве патогенетической терапии могут быть применены медикаменты, улучшающие обмен в гепатоцитах, обладающие антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием.
Гепатозы – диффузные заболевания печени, характеризующиеся дистрофическими изменениями ее паренхимы без выраженной воспалительной реакции. Различают острые и хронические гепатозы, среди последних – жировой и холестатический.
Острый гепатоз развивается при токсических поражениях печени – тяжелых отравлениях фосфором, мышьяком, большими дозами алкоголя, некоторых лекарств (тетрациклины, экстракт папоротника и др.), несъедобными грибами – сморчками, бледной поганкой и др. Иногда острой дистрофией печени осложняются вирусный гепатит и сепсис. Проявляется диспепсическими расстройствами, признаками общей интоксикации, желтухой. Печень вначале несколько увеличена, мягка, в дальнейшем – не пальпируется, ее перкуторные размеры уменьшены. В крови значительное повышение содержания: аминотрансфераз, особенно АлАТ, фруктозо-1 -фосфатальдолазы, урокиназы, гипокалиемия, может повышаться СОЭ, в биоптатах печени обнаруживают жировую дистрофию гепатоцитов вплоть до некроза.
Дифференциальный диагноз. В отличие от вирусного гепатита при гепатозах нет характерного продромального периода. Следует учитывать также данные анамнеза (систематическое злоупотребление алкоголем, прием гепатотоксических препаратов, употребление в пищу не известных больному грибов и т. д.), эпидемиологические данные. При острых гепатозах обычно селезенка не увеличивается, при острых гепатитах – увеличивается.
Острый жировой гепатоз может сопровождаться тяжелой почечной недостаточностью и привести к гибели больного от печеночной комы, вторичных геморрагических явлений. В более легких случаях морфология и функция печени могут восстановиться или же заболевание переходит в хроническую форму.
Лечение. Меры для прекращения поступления в организм токсического фактора и выведения его из организма (промывание желудка, солевые слабительные, сифонные клизмы). Проводят борьбу с геморрагическим синдромом (переливание свежезамороженной плазмы – 1,5-2 л и более, введение викасола – 1-3 мл 1 % раствора 3-4 раза в день, рутина), общим токсикозом, гипокалиемией (капельное в/в введение панангина, 5% раствора глюкозы с витаминами С, группы В и др.). При первых признаках – плазмаферез.
Гепатоз хронический жировой (жировая дистрофия, жировая инфильтрация, стеатоз печени и др.) характеризуется жировой (иногда с элементами белковой) дистрофией гепатоцитов и хроническим течением.
Симптомы, течение. Возможна малосимптомная форма, при которой клиника маскируется проявлениями основного заболевания. В других случаях наблюдаются выраженные диспепсические явления, общая слабость, тупая боль в правом подреберье; иногда – легкая желтуха. Печень умеренно увеличена, с гладкой поверхностью, болезненная при пальпации. Спленомегалия не характерна. Содержание аминотрансфераз в сыворотке крови умеренно или незначительно повышено, нередко также повышено содержание холестерина, бета-липопротеидов. Характерны результаты бромсульфалеиновой и вофавердиновой проб: задержка выделения печенью этих препаратов наблюдается в большинстве случаев.
Решающее значение в диагностике имеют данные пункционной биопсии печени (жировая дистрофия гепатоцитов).
Течение относительно благоприятное: во многих случаях, особенно при исключении действия повреждающего агента и своевременном лечении, возможно выздоровление. Однако гепатоз в отдельных случаях может трансформироваться в хронический гепатит и цирроз.
Дифференциальный диагноз. Отсутствие спленомегалии позволяет с известной степенью уверенности дифференцировать хронические гепатозы с гепатитами и циррозами печени. При циррозах печени обычно имеются печеночные стигматы (печеночные звездочки, ярко-красного или малинового цвета язык, "перламутровые" ногти и т. д.), признаки портальной гипертензии, чего не бывает при гепатозах. Следует иметь в виду также гепатолентикулярную дегенерацию, гемохроматоз.
Лечение. Необходимо стремиться к прекращению действия этиологического фактора. Ограничивают поступление в организм жиров, особенно тугоплавких, животного происхождения. Назначают липотропные препараты: холина хлорид, липоевую, фолиевую кислоту, витамин В12, препараты, содержащие экстракты и гидролизаты печени (сирепар по 5 мл внутримышечно ежедневно, эссенциале и др.).
Гепатоз холестатический характеризуется холестазом и накоплением желчного пигмента в гепатоцитах, дистрофическими изменениями в них (преимущественно белковой дистрофией).
Симптомы, течение. Желтуха, кожный зуд, обесцвечивание кала, темный цвет мочи, нередко имеет место лихорадка. Печень обычно увеличена. Лабораторные исследования выявляют гипербилирубинемию, повышенную активность щелочной фосфатазы и лейцинаминопептидазы в сыворотке крови, гиперхолестеринемию, нередко – увеличение СОЭ. Испражнения в большей или меньшей степени обесцвечены за счет уменьшенного содержания в них стеркобилина. Диагностическое значение имеют данные пункционной биопсии. Заболевание может быть острым или иметь затяжное хроническое течение. Хронический холестатический гепатоз сравнительно быстро трансформируется в гепатит вследствие возникающей реакции ретикулогистиоцитарной стромы печени и вторичного холангита.
Лечение такое же, как при хроническом жировом гепатозе.
Пигментные гепатозы (ферментопатические гипербилирубине-мии, доброкачественные гипербилирубинемии) – заболевания, обусловленные наследственным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза. При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме.
К пигментным гепатозам с непрямой гипербилирубинемией относятся синдромы Жильбера, Криглера-Найяра. Прямая гипербилирубинемия наблюдается при синдромах Дабина–Джонсона, Ротора.
Клиническая картина. Пигментные гепатозы имеют семейный характер и обусловлены недостаточной активностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина.
Синдром Жильбера развивается вследствие генетически обусловленного снижения активности глюкуронилтрансферазы (/*-глюкуро-нидаза). Дефект активности фермента сопровождается снижением конъюгации и захвата билирубина. Он выявляется у 1-5% населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По данным литературы, соотношение мужчин и женщин 10:1.
Основное проявление болезни Жильбера – иктеричность и субиктеричность склер, в то время как желтушное окрашивание кожи отмечается только у некоторых больных. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышении содержания билирубина в сыворотке крови. У отдельных больных наблюдаются крапивница, повышенная чувствительность к холоду и феномен гусиной кожи. К числу других факторов, усиливающих желтушность, относятся: прием алкоголя, простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, голодание, физические напряжения.
Клиника. Боль или чувство тяжести в правом подреберье наблюдаются часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства – тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, запоры или поносы, метеоризм. У некоторых больных периоды ухудшения состояния начинаются с гастроинтестинальных кризов или появления диареи. Астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, слабость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца наблюдаются у части больных почти постоянно. Функциональные пробы печени. Повышение содержания билирубина в сыворотке крови при синдроме Жильбера характеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении.
Механизм желтухи при синдроме Криглера-Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы. Синдром Криглера–Найяра имеет две генетически гетерогенные формы.
У больных с первой формой синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная, в большинстве случаев ядерная желтуха с повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови в 15-50 раз выше нормы. Гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней или даже часов после рождения и длится всю жизнь, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Симптомы поражения ЦНС появляются в младенческом возрасте, а в ряде случаев в первые дни после рождения. Больные отстают в психическом и физическом развитии.
При второй форме синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой с 5–20-кратным повышением непрямой фракции билирубина сыворотки крови. Желчь окрашена, в кале выявляется значительное количество уробилиногена. Уменьшение концентрации билирубина сыворотки достигается применением фенобарбитала. Высокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только в очень немногих случаях вызывает поражения ЦНС.
Синдром Дабина-Джонсона – очень редкое заболевание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возраста, в некоторых случаях – с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье вплоть до колик, поносы. Желтуха у наблюдавшихся нами больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда плохое. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам предшествовал 2–3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. Печень нормальных размеров или выступает на 1-2 см из-под края реберной дуги. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм гипербилирубинемии по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 ч после начала исследования.
Патогенез синдрома Ротора аналогичен таковому при синдроме Дабина-Джонсона, однако при синдроме Ротора дефект экскреции менее выражен. Поэтому при наличии многих сходных клинических признаков и нарушений пигментного обмена отсутствуют характерные нарушения экскреторной функции при проведении бромсульфалеиновой пробы; оральная холецистография даст положительные результаты. Содержание копропорфиринов в моче повышено. При исследовании пунктатов печени накопления темною пигмента не выявляют. В изученных биоптатах многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно локализуются по ходу желчных капилляров.
Лечение. Режим у больных доброкачественной гипербилирубинемией должен быть облегченным. Запрещается работа со значительной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию.
Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1–2 раза в год парентерально.
При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются желчегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия.
В последние годы доказана способность многих лекарств индуцировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фенобарбитал и зиксорин.
*Уровни доказательности рекомендаций:
А (высокая достоверность) – рекомендации основаны на данных метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний или на основании данных одного рандомизированного контролируемого клинического испытания.
В (умеренная достоверность) – рекомендации основаны на данных контролируемого нерандомизированного испытания или на основе данных испытания с высоким уровнем дизайна (когортные исследования и т.п.).
С (ограниченная достоверность) – рекомендации основаны на данных описательных исследований: исследования «случай контроль», сравнительные исследования, одномоментные исследования.
D (неопределённая достоверность) – рекомендации основаны на данных отдельных случаев, консенсусов специалистов и заключений экспертных комитетов.