Растворители для изготовления растворов для инъекций классифицируются на неводные и водные.
6.1. Неводные растворители обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими, бактерицидными и другими свойствами. Их подразделяют на следующие группы:
1) Одноатомные спирты (этиловый и бензиловый спирт и др.).
2) Многоатомные спирты (пропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин и др.).
3) Эфиры (метиловый и этиловый эфиры олеиновой кислоты, бензилбензоат и др.).
4) Амиды (метилацетамид, диметилацетамид и др.).
5) Сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, сульфолан и др.).
6) Жирные масла (оливковое, персиковое и др.).
К неводным растворителям предъявляются следующие требования:
1) высокая растворяющая способность;
2) фармакологическая индифферентность;
3) химическая совместимость;
4) устойчивость при хранении;
5) доступность и дешевизна;
6) прозрачность;
7) термостойкость;
8) температура кипения – более 100 оС (для проведения тепловой стерилизации;
9) температура замерзания – не выше +5 оС;
10) биологическая совместимость по величине осмотическо го давления и значению рН среды;
11) вязкость и текучесть растворов не должны замедлять вcaсывание, затруднять фильтрование и наполнение ампул;
12) химическая чистота;
13) стабильность;
14) должны относиться к группе практически нетоксичных или малотоксичных веществ.
Спирты одно- и многоатомные. Применяются, в основном, как сорастворители (солюбилизаторы) в комплексе с водой для инъекций в качестве промежyтoчных растворителей. Так, например, спирт этиловый применяется для растворения некоторых противоопухолевых препаратов, нерастворимых ни воде; ни в маслах. При этом лекарственные вещества растворяют в небольшом количестве этанола, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затем спирт отгоняют под вакуумом и получают масляный раствор. Кроме того, этанол в концентрации от 2 до 3% применяется для улучшения растворимости эризимина, конваллотоксина, строфантина К. Глицерин растворяется в воде и этаноле, используется в концентрации до 30%. Смесь этанола и глицерина служит растворителем для получения 0,02% раствора целанида. ПЭГ-100-600 растворяет легкогидролизующиеся вещества. Пропиленгликоль смешивается с водой и этанолом и применяется в этой смеси в концентрации до 60% в качестве растворителя сердечных гликозидов, антибиотиков, витаминов А и Д. Спирт поливиниловый рекомендован как солю6илизатор и стабилизатор для водных суспензий. Сорбит и маннит в концентрации 60% в воде предложены для получения растворов легкогидролизующихся лекарственных веществ.
Простые и сложные эфиры. Метиловый и этиловый эфиры олеиновой кислоты, бензилбензоат применяются для улучшения растворимости гормонов и сердечных гликозидов. Heкoтopыe из них используются как заменители масла и являются при этом менее вязким растворителями, способствуют более быстрому рассасыванию лекарственных препаратов.
Амиды. N1-N – диметиламид, N-β – оксиэтиллактамид, метилацетамид, диметилацетамид, добавленные к воде в концентрации 10-50%, применяются для изготовления стабильных растворов антибиотиков.
Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан (тетраметиленсульфон). Они обладают незначительной токсичностью и смешиваются почти со всеми растворителями.
Масла жирные. Для инъекций применяют маловязкие, невысыхающие масла, легкопроходимые через узкий канал иглы. По ГФ XI издания для изготовления инъекционных растворов разрешено применять масла: миндальное, персиковое, а по техническим условиям и оливковое масло. За рубежом применяют соевое, арахисовое, кунжутное, подсолнечное, хлопковое и кукурузное масла высокой степени очистки. Важным требованием к ним является отсутствие влаги, так как при наличии воды находящиеся в маслах липазы вызывают ферментативный гидролиз триглицеридов и фосфолипидов с образованием свободных жирных кислот. Последние, в свою очередь, подвержены радикально-цепному окислению, в результате которого в масле образуются гидропероксиды, пероксиды, свободные радикалы и другие реакционноспособные соединения. Образующиеся продукты гидролиза могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства. Тепловая стерилизация ускоряет эти процессы. В безводной среде гибель микроорганизмов происходит не за счет гидролиза белков клеточной оболочки, а под действием пиролитического разложения белка при температуре, более высокой, чем режим стерилизации водных paстворов. Многие лекарственные вещества не являются термостойкими, поэтому масла стерилизуют отдельно в суховоздушных стерилизаторах. В полуохлажденном масле растворяют лекарственное вещество, раствор фильтруют под давлением, наполняют ампулы, шприцевым способом, запаивают и вновь стерилизуют паром под давлением при 110 оС 30 минут.
6.2. Смешанные растворители – это смеси растворителей, обладающие лучшей растворяющей способностью, чем их отдельные компоненты. Такое явление названо сорастворением, а отдельные компоненты – сорастворителями.
Смешанные растворители применяются для растворения веществ, нерастворимых в индивидуальных растворителях. Примерами смешанных растворителей могут служить:
1. Смесь воды с глицерином.
2. Смесь воды с пропиленгликолем.
3. Смесь воды, спирта и глицерина.
4. Смесь миндального или персикового масла с бензилбензоатом и др.
6.3. Вода для инъекций. Качество воды для инъекций регламентируется ФС 42-26-20-97, согласно которой она может быть получена методами дистилляции и обратного осмоса.
Вода для инъекций должна выдерживать испытания, предъявляемые к воде очищенной, кроме того, должна быть апирогенной.
Получение воды, для инъекций складывается из следующих операций:
ВР-4.1. Подготовка воды
ВР-4.2. Дистилляция воды (Обратный осмос)
ВР-4.3. Контроль качества воды для инъекций
Подготовка воды перед дистилляцией является ответственной операцией, т.к. удаление из воды солей, ПАВ и других соединений уменьшает пеноо6разование и, следовательно, выделение воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.
Природная вода – это слабый раствор солей (Na+: Са2+, Mg2+, Fe3+, CI-, SO42-, РО4 2-, CO3 2-) и др. соединений.
Подготовка воды включает осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидроксида и осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов-натрия карбонатом. Для коагуляции коллоидных примесей применяют аммоний сульфат или квасцы алюмокалиевые, которые также связывают и аммиак.
Многие органические вещества и микроорганизмы разрушаются обработкой калия перманганатом. Но наиболее полная очистка от примесей осуществляется с помощь следующих способов:
1) Ионный обмен
2) Электродиализ
3) Ультрафильтрация
4) Испарение через мембрану
Ионный обмен осуществляется, с помощью специальных ионообменных смол-ионитов. Иониты-сетчатые полимеры разной степени сшивки, гелевой или микропористой структуры, ковалентносвязанные с ионогенными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару – фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда. Иониты подразделяются на:
1) катиониты – смолы, содержащие кислую карбоксильную или сульфоновую группы, которые способны обменивать ион водорода на ионы щелочных и щелочноземельных металлов;
2) аниониты – продукты полимеризации аминов с формальдегидом, способные обменивать гидроксил (ОН-)-ион на анионы (CI1-,SO4 2- и др.).
Процесс ионного обмена последовательно на катионите и анионите протекает по следующей схеме (на примере кальция хлорида):
2К-Н + CaCI2 К2-Са +2HCI
А-ОН + HCI А-СI +Н2О,
Где: К – полимерный кaркаc катионита,
А – полимерный каркас анионита.
В фармацевтической промышленности для очистки воды используют сульфокатиониты КУ-l, КУ-2 и пористый КУ-23, а также слабоосновные аниониты марки ЭДЭ-1OП и сильноосновные аниониты АВ-17 и АВ-20 (более современные).
Процесс обессоливания с помощью ионообменных смол проводится в ионообменных колоннах (рис. 15): водопроводная вода пропускается сначала через катионит, затем через анионит (или наоборот). Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью pH-метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов: 1, 0,7 и 4% раствором кислоты хлористоводородной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в три приёма: 2,6; 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН. Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул; вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов.
Распределение активности поглощения различных катионов на катионообменной колонке характеризуется определенной закономерностью и может быть представлена следующим рядом:
Са2+ > Mg2+ > K1+ > NH41+ > Na1+
Рис. 15. Ионообменная установка
(В.И. Чуешов, 2002)
Так как ион натрия обладает наименьшей величиной подвижности, он первым начнет вытесняться в фильтрат более подвижными катионами магния и кальция. Появление в фильтрате ионов натрия указывает на то, что колонка отработала и требует регенерации.
Электродиализ – метод разделения, основанный на направленном движении ионов под влиянием постоянного тока в сочетании с селективным действием мембран. В качестве ионоо6менных мембран применяют: катионитовые, проницаемые только для катионов, и анионитовые, проницаемые только для анионов. Электродиализ проводят в электродиализных установках ЭДУ – 1000 производительностью 100 и 1000 м3/сут., схема которых представлена на рис. 16.
Жесткую воду прокачивают между 2-мя мембранами в электрическом поле. Ионы растворенных веществ, двигаясь к противоположно заряженным электродам, проходят через мембрану. Пресная вода, очищенная от солей, выводится из средней части установки.
Рис. 16. Установка для электродиализа
Ультрафильтрация и диализ. Эти процессы основаны на различии скоростей диффузии веществ через полупроницаемую мембрану, разделяющую концентрированный и разбавленный растворы. Поэтому их используют для разделения веществ, значительно различающихся по молекулярным массам (ВМС, полимеров коллоидов и взвесей), а значит и по коэффициентам диффузии.
Испарение через мембрану. Данный метод основан на том, что растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с её поверхности в токе инертного газа или путем вакуумирования (рис.17). Затем пар переводится в жидкое состояние в конденсаторе-холодильнике. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена и ацетатцеллюлозы.
Рис. 17. Установка для разделения жидких смесей испарением
Через мембрану
(Ю.И. Дытнерский, 1995)
1 – термостатирующая рубашка; 2 – мешалка; 3 – карман для датчика термоизмерительного прибора; 4 – полупроницаемая мембрана;
5 – пористая подложка; 6 – конденсатор-холодильник; 7 – вакуумметр
После подготовки вышеуказанными методами вода деминерализованная используется для получения воды для инъекций, которая может быть получена методами дистилляции и обратного осмоса. Метод обратного осмоса более современный, но в России на настоящий момент еще не получил широкого распространения. На фармацевтических предприятиях воду для инъекций в большинстве случаев получают методом дистилляции.
Обратный осмос (гиперфильтрация). Этот метод разделения впервые был предложен в 1953 г. Ч.Е. Рейдом для обессоливания воды, в России для получения воды для инъекций был разрешен в 1997 г. с выходом ФС 42-26-20-97.
Прямой осмос – самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемые мембраны в раствор. В этом случае осмотическое давление π больше давления солевого раствора
(π >Р2).
Обратный осмос – переход растворителя (воды деминерализованной) из солевого раствора (в данном случае воды водопроводной, содержащей соли) через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления, превышающего осмотическое давление раствора (рис. 18).
Рис.18. Схема обратного осмоса
(Ю.И. Дытнерский, 1995)
π – осмотическое давление солевого раствора; Р1 – давление
над водой; Р2 – давление над солевым раствором.
Избыточное рабочее давление над солевым раствором в этом случае намного больше осмотического давления раствора (Р2 > π). Движущей силой обратного осмоса является разность ∆Р = Р2-π. При проведении обратного осмоса необходимо над солевым раствором создать избыточное рабочее давление Р2= 7-8 МПа (70-80 кгс/см2).
Для разделения применяют мембраны 2-х типов:
- пористые с размером пор 10-4-10-3 мкм (ультрафильтрационные ацетацеллюлозные мембраны). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и её порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной в несколько десятков мкм. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли;
- непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления Р2 эти связи рвутся, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускают гиперфильтрационные ацетацеллюлозные мембраны.
Дистилляция воды проводится в специальных аквадистилляторах, основными узлами которых являются испаритель, конденсатор и сборник. При конструировании аквадистилляторов для получения воды для инъекций особое внимание уделяется различным устройствам, с помощью которых идет удаление капельной фазы пара (отбойники, изменение направления и скорости движения пара, увеличение высоты парового пространства, использование центробежного поля, фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм, прохождение пара через слой проточной воды и т.д.).
В заводских условиях для получения воды для инъекций применяют следующие типы аквадистилляторов:
1. Колонный трехступенчатый дистиллятор (рис. 19) состоит из трех корпусов (1), представляющих собой испаритель с трубчатым паровым нагревателем (5). Внутрь испарителя заливается до постоянного уровня нагретая в конденсаторе-холодильнике (2) деминерализованная вода и нагревается до кипения. Вторичный пар проходит через ситчатую тарелку с постоянным слоем проточной апирогенной воды (4). Барботаж способствует эффективному удерживанию капель из пара. Очищенный пар поступает 13 нагреватель второго корпуса и нагревает воду, находящуюся в нем, до кипения. Вторичный пар второго корпуса барботирует через слой воды апирогенной в ситчатой тарелке и поступает в нагреватель третьего корпуса.
Рис. 19. Трёхступенчатый горизонтальный аквадистиллятор
(Л.А. Иванова, 1991)
Очищенный вторичный пар третьего корпуса поступает в конденсатор-холодильник (2), являющийся общим для всех корпусов. Вторичный пар первого и второго корпусов из соответствующих нагревателей, проходя подпорные шайбы, подается вместе с образовавшимся дистиллятом в конденсатор-холодильник. Дистиллят собирается в сборнике с воздушным фильтром. Восполнение воды в испарителях всех корпусов происходит нагретой водой из конденсатора-холодильника. Для последовательного нагревания воды до кипения в нагревателях корпусов автоматически с помощью подпорных шайб поддерживается соответствующее давление температура пара. В испарителях первого корпуса –120-140 ОС, второго – 110-120 ОС и третьего – 103-110 оС.
Апирогенность воды обеспечивается достаточной высотой парового пространства и барботажем вторичного пара через слой апирогенной воды в каждом корпусе установки.
2. Термокомпрессиоипый аквадистиллятор. Питание аппарата осуществляется водой деминерализованной (рис. 20), которая подается в регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника (l), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее – в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения, и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение 0,88 атм., за счет чего закипание воды в трубках происходит при температуре 96 оС. Вторичный пар в компрессоре сжимается, его температура повышается до 103-120 0С. Как греющий, он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. Конденсация пара происходит в межтрубном пространстве при температуре выше 100 оС, образующийся конденсат направляется в верхнюю часть конденсатора-холодилъника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок. Нагревание и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое, равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства. Недостатками являются сложность устройства и эксплуатации.
Рис. 20. Термокомпрессионный аквадистиллятор
(В.И. Чуешов, 2002)
3. Аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) – трехкорпусной (рис. 21). Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления (1) в конденсатор-холодильник (2), проходит теплообменники камер предварительного нагрева (3) Ш, II и I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения (5), в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде плёнок, стекает по ним вниз и нагревается до кипения. Поверхность кипящих пленок воды очень большая, поэтому в испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью – 20-60 м/с.
Рис. 21. Аквадистиллятор «Финн-аква»
(В.И. Чуешов, 2002)
Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам, и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя и выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата (4). Избыток питающей воды через трубку (6) из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе (7) в конденсатор-холодильник в качестве целевого. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса П. Конденсат внyтpи трубок III корпуса, также передается по трубе (7) в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется соответственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из III корпуса по трубе (8) поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник (9), где поддерживается температура от 80 до 95 оС. На выходе из него в дистилляте постоянно замеряется удельная электропроводность и, если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она тотчас, отбрасывается в канализационный слив. Основной поток получаемой воды апирогенной поступает в специальную систему сбора и хранения.
Хранение воды для инъекционных растворов. Наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды. При хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом емкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов и является средой для размножения микроорганизмов.
Надежное хранение гарантируется в специальных системах из инертного материала, где вода находится при высокой температуре и постоянном движении. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром и насоса, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с. Teмпepaтуpa циркулирующей воды поддерживается теплообменниками в пределах 80-90 ОС. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3 0C, чтобы при промывании системы можно было полностью слить воду. Максимальный срок хранения воды для инъекций в данных условиях 24 часа.
Оценка качества воды для инъекций проводится по следующим показателям:
1) Апирогенность (биологическим методом на кроликах или биохимическим методом по реакции гелирования лизата амёбоцитов).
2) Удельная электропроводность (метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей).
3) рН (5,0-7,0).
4) наличие восстанавливающих веществ, диоксида углерода, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов.
5) содержание аммиака допускается не более 0,00002%, сухого остатка – не более 0,001%.
6) микробиологическая чистота – не более 100 микроорганизмов в 1 мл.
7) отсутствие антимикробных веществ и других добавок.