Одним из таких препаратов является амиодарон (кордарон). Он обладает противоаритмической активностью. Эффективен также при лечении коронарной недостаточности. Противоаритмическое действие развивается медленно. При длительном применении амиодарон вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий, предсердно-желудочкового узла и желудочков. Реполяризация соответственно замедляется. На ЭКГ увеличивается интервал Q-T. Основой противоаритмической активности амиодарона является снижение автоматизма, проводимости и возбудимости синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов. Механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блоком калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Кроме того, амиодарон блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блок β-адренорецепторов и в небольшой степени кальциевых каналов, т.е. сочетает свойства препаратов I, II, III и IV групп.
Положительное его влияние при стенокардии связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Амиодарон снижает адренергические влияния на сердце и коронарные сосуды (благодаря неконкурентному блоку α- и β-адренорецепторов), является антагонистом глюкагона и слабым блокатором кальциевых каналов. Урежает частоту сердечных сокращений и снижает артериальное давление. Несколько улучшает коронарное кровообращение, уменьшая сопротивление коронарных сосудов.
Всасывается амиодарон из желудочно-кишечного тракта примерно на 50%. Вводится один раз в сутки. Максимальный эффект развивается через несколько недель1. Метаболизируется в печени. Выделяется медленно, главным образом кишечником. Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях (рис. 14.6), а также при стенокардии.
Рис. 14.6. Основная направленность действия ряда средств с противоаритмической активностью и их применение (при тахиаритмиях и экстрасистолиях).
СА - синоатриальный узел (синусно-предсердный узел); АВ - атриовентрикулярный узел (предсердно-желудочковый узел); ПГ - пучок Гиса (предсердно-желудочковый пучок) и его ветви; ВП - волокна Пуркинье.
Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы. Иногда развивается фиброз легких. В больших дозах может вызывать разнообразные неврологические нарушения (парестезии, тремор и др.). Следует учитывать, что после отмены препарата побочные эффекты могут сохраняться довольно длительно.
К этой же группе относится симпатолитик орнид2 (см. главу 4; 4.3), используемый в качестве противоаритмического средства. Он вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода
1 При внутривенном введении эффект развивается быстро (в течение 1-2 ч).
2 Орнид выпускается в виде бромида. Аналогичный препарат в виде n-толуол-сульфоната (тозилата) получил название бретилия тозилат.
в волокнах Пуркинье и мышце желудочков. Уменьшает частоту синусного ритма. Угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле. Сократимость миокарда не изменяет.
Из желудочно-кишечного тракта орнид всасывается плохо, поэтому его вводят внутривенно или внутримышечно. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками.
Применяется при желудочковых аритмиях, устойчивых к другим противоаритмическим препаратам.
Среди нежелательных эффектов - гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез.
К представителям этой группы можно отнести и соталол (соталекс), который представляет собой смесь изомеров. L-соталол обладает неизбирательной β-адреноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых каналов. Таким образом, применяемый в практике рацемат соталола является противоаритмическим средством смешанного типа действия Блокируя
калиевые каналы и β1,β2-адренорецепторы, он пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм синоатриального узла, снижает проводимость и увеличивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле. Уменьшает частоту сердечных сокращений.
Всасывается из пищеварительного тракта хорошо. Биодоступность составляет 90-100%. Выводится из организма почками в неизмененном виде.
Характеризуется высокой противоаритмической эффективностью. Применяется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Вводят внутрь 2 раза в сутки.
Из нежелательных эффектов следует отметить аритмогенность препарата. Отмечаются также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сократительной активности миокарда. На фоне почечной недостаточности частота и выраженность побочных эффектов нарастают.
Избирательные блокаторы калиевых каналов (III группа), обладающие высокой противоаритмической активностью, привлекают сейчас большое внимание. Задача заключается в создании препаратов типа амиодарона, но с минимальными отрицательными эффектами. Важно также получить соединения, не имеющие в молекуле атомов йода и не нарушающие функцию щитовидной железы. Одним из таких препаратов является дофетилид (тикозин). Он обладает избирательным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. На натриевые и кальциевые каналы, α- и β-адренорецепторы не действует. Пролонгирует эффективный рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и соответственно увеличивает продолжительность вызванных потенциалов действия. Проводимость импульсов по желудочкам не изменяет. Оказывает небольшое отрицательное хронотропное действие.
Не снижает сократительную активность миокарда. Интервал P-R и комплекс QRS не изменяются. На системную гемодинамику практически не влияет. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность > 90%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-3 ч, а стабильная концентрация - через 2-3 дня; t1/2 ≈ 10 ч.
Частично метаболизируется в печени (около 20%). Выделяются неизмененное вещество и метаболиты преимущественно почками. Применяется дофетилид в основном при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях предсердий).
Основной недостаток препарата - возможность развития выраженных желудочковых тахиаритмий. Возможны также нарушение проводимости, брадикардия.
Из некардиальных побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, боли в области грудной клетки и др.
К этой группе относится и нибентан. Это активный блокатор калиевых каналов, применяемый для купирования пароксизмов суправентрикулярных аритмий (тахикардии, мерцаний и трепетаний предсердий). Вводят внутривенно при обязательном мониторном контроле ЭКГ (в течение 1 сут). Связано последнее с тем, что нибентан обладает высокой аритмогенностью.
Как уже упоминалось, d-соталол является избирательным блокатором калиевых каналов. Он проходит клинические испытания в качестве противоаритмического средства.