В настоящее время доказано, что задержка роста, вызванная нарушением секреции СТГ, является группой гетерогенных состояний, отличающихся друг от друга этиологией и патогенезом (в отличие от прежнего взгляда, когда все заболевания, сопровождающиеся задержкой роста, трактовались как гипофизарный нанизм).
Частота задержки роста, вызванной недостаточностью СТГ, по данным разных авторов, колеблется от 1: 4.000 до 1: 10.000, в 2 раза чаще регистрируется у мальчиков.
Состояния, связанные с недостаточностью СТГ, этиопатогенетически могут быть разделены на три большие группы:
1. Первичная недостаточность СТГ (врожденная идиопатическая или приобретенная).
2. Нарушения периферических рецепторов к СТГ (синдром Ларона).
3. Недостаточность образования или действия печеночных соматомединов (карликовость африканских пигмеев).
Из всех случаев задержки роста 60-70% приходится именно на врожденную недостаточность секреции СТГ (изолированную или в сочетании с недостаточностью других тропных гормонов гипофиза).
При изолированной недостаточности СТГ рост и вес новорожденных не отличается от таковых у здоровых детей. Из отклонений в неонатальном периоде можно обратить внимание на более длительную желтуху, гипогликемию.
Первые признаки заболевания появляются в возрасте 2-3 года, когда темпы роста заметно замедляются, и каждый год дети вырастают не более, чем на 2-3-4 см (при норме 7-8 см в год). С каждым последующим годом задержка роста становится все более заметной, отставание в росте составляет не менее 30% от роста здоровых детей того же возраста, с сохранением нормальных пропорций тела.
Кожа больных нежная, тонкая. Подкожно-жировой слой развит недостаточно (избыток массы характерен для синдрома Ларона). Отмечается слабое развитие мышечной системы (следствие пониженного анаболизма). Сохраняется склонность к гипогликемическим состояниям как следствие снижения процессов гликогенолиза (побледнение, потливость, общая слабость, ночные кошмары, головные боли, возможны обмороки с потерей сознания и гипогликемическими судорогами).
Черты лица мелкие, иногда имеет место выступающий лоб и «запавшая» переносица. Волосы тонкие. Голос высокий. Выявляется склонность к артериальной гипотонии со снижением и систолического, и диастолического давления. На ЭКГ регистрируется низкий вольтаж зубцов, иногда – синусовая брадикардия.
Для данного заболевания характерна резкая задержка дифференцировки и окостенения скелета, нарушение развития и смены зубов. Костный возраст отстает от календарного более, чем на 4 года. Пропорции тела и внешний вид детей соответствуют их росту (выглядят значительно младше сверстников).
Наружные и внутренние половые органы недоразвиты. У мальчиков, как правило, микропенис, иногда – крипторхизм. Больные с недостаточностью СТГ, в основном, бесплодны. Характерна задержка полового развития с появлением первых признаков полового созревания одновременно с созреванием костной ткани.
Умственное развитие детей с изолированной недостаточностью СТГ нормальное, у них хорошая память, однако имеется ювенильность психики с элементами инфантилизма (задержка умственного развития имеется при синдроме Ларона).
При комбинированной недостаточности тропных гормонов гипофиза, помимо отставания в росте, в клинике имеются признаки недостаточности соответствующих гормонов – гипотиреоза (вялость психики; кожа сухая, холодная, бледная, с желтушным или сероватым оттенком, брадикардия, гипотония, запоры), вторичного гипогонадизма (отсутствие половых признаков и открытые зоны роста), гипокортицизма (клинически не выявляется из-за малой потребности в стероидах при низком уровне обменных процессов).
При наличии приобретенной недостаточности СТГ (опухоли гипофиза и гипоталамуса, аневризмы, инфильтративные заболевания, родовые внутричерепные травмы), помимо задержки роста, выявляется неврологическая симптоматика – сонливость, ухудшение памяти, головные боли, снижение остроты и ограничение полей зрения, несахарный диабет. Рентгенологически выявляются увеличение размеров турецкого седла, деструкция клиновидного отростка, признаки повышения внутричерепного давления. По мере прогрессирования процесса и выпадения других тропных гормонов гипофиза появляются признаки гипотиреоза, гипогонадизма, надпочечниковой недостаточности.
Недостаточность СТГ позволяют заподозрить: выраженная задержка роста (более, чем на 30%), резкое снижение темпов роста (прибавка не более 2-3 см в год), отставание костного возраста от календарного более, чем на 4 года.
Для подтверждения диагноза определяется базальный уровень СТГ в крови и изучается его реакция в ответ на введение различных стимуляторов. По современной методике, базальный уровень СТГ в норме составляет 3,82 ± 0,2 нг/мл (при патологии – снижение до 1,34 ± 0,28 нг/мл). Поскольку однократное определение уровня СТГ малоинформативно, исследуют его реакцию на введение инсулина из расчета 0,075-0,1 ЕД/кг (в норме в течение 2-х часов уровень СТГ повышается до 35-40 нг/мл, а сахар – снижается до 2,2 ммоль/л; при недостаточности СТГ уровень его не повышается выше 5 нг/мл, а уровень сахара падает ниже 2,2 ммоль/л).
В то же время, лишь у 3-8% детей, обратившихся за помощью по поводу задержки роста, выявляется недостаточность СТГ. Во-первых, нужно исключить эндокринные причины отставания роста – дефицит других анаболических гормонов (при гипотиреозе, синдроме Мориака – позднем осложнении сахарного диабета), преждевременное половое развитие (выражена задержка из-за преждевременного закрытия зон роста под влиянием половых гормонов), болезнь Иценко-Кушинга (задержка роста под влиянием глюкокортикоидов).
Во-вторых, исключается задержка роста, обусловленная неэндокринными факторами:
1. Конституциональная семейная низкорослость. В данную группу входят здоровые дети от здоровых родителей, рост которых ниже средних величин (укладывается в понятие «низкий рост»). Телосложение пропорциональное, костный возраст соответствует календарному, пубертатный период начинается в обычные сроки. Если в низкорослых семьях из-за постоянного подбора низкорослых пар накапливаются наследственные признаки, то в конечном итоге рождается ребенок с дефицитом СТГ.
2. Конституциональная задержка роста и полового развития. Чаще встречается у мальчиков. Обычно один из родителей или родственников развивался подобным образом. При рождении длина и масса тела нормальные, снижение темпов роста отмечается с 3-4 лет, но прибавка роста составляет ежегодно не менее 5 см (отставание на 25-30%). Костный возраст умеренно отстает от календарного. Эти дети поздно вступают в пубертатный период (в 15-16 лет), пубертатный скачок роста отмечается у них на 3-4 года позже сверстников. В связи с этим в возрасте 12-16 лет они резко отстают в росте, но с началом своего запаздывающего пубертата быстро догоняют сверстников (успевают вырасти до закрытия зон роста).
3. Примордиальный (внутриутробный, первичный) нанизм. В силу ряда причин (генетические, алкоголизм матери, внутриутробные инфекции – краснуха, сифилис, цитомегалия, токсоплазмоз) задержка роста происходит внутриутробно (по одной из гипотез, имеет место блокада рецепторов периферических тканей к действию СТГ). Новорожденные имеют недостаточную длину и массу тела, выраженные стигмы дизэмбриогенеза (недоразвитие нижней челюсти, готическое небо, пороки развития, нарушение интеллекта), на всех этапах жизни значительно отстают от сверстников в росте. В то же время костный возраст соответствует хронологическому, пубертатный период наступает вовремя, уровень СТГ нормальный.
4. Соматогенный нанизм. Задержка роста в результате тяжелых соматических заболеваний – длительной гипоксии (ВПС, анемия, хроническая пневмония), мальабсорбции (целиакия, муковисцидоз), ацидоза и нарушений минерального обмена (ХПН), тяжелых метаболических нарушений (хронические гепатиты и циррозы печени). Признаки эндокринопатии отсутствуют, костный возраст соответствует календарному.
5. Синдром Шерешевского-Тернера. Хромосомная патология с отсутствием одной Х-хромосоме (кариотип 45Х0, половой хроматин низкий или отсутствует). Диагностируется у 20-30% девочек обратившихся за помощью по поводу задержки роста. При рождении отмечается лимфоидный отек в области шеи, кистей, стоп, длина тела и масса нормальные. Задержка роста обращает на себя внимание с 2-3 лет (годовая прибавка не более 2-3 см). Костный возраст до 11-12 лет соответствует календарному, в дальнейшем из-за выраженного гипогонадизма отстает. При классическом варианте половые признаки отсутствуют. Имеется большое количество характерных диспластических признаков – короткая широкая шея с боковыми крыловидными складками, готическое небо, деформация ушных раковин, широкая грудная клетка, воронкообразная деформация ее, пороки сердца и крупных сосудов. Уровень СТГ повышен.
Лечение состояний, вызванных дефицитом СТГ, направлено на увеличение роста больных и коррекцию при недостаточности других тропных гормонов гипофиза.
Питание полноценное, с нормальным содержанием животных белков, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора.
Режим труда (учебы) должен соответствовать физическому развитию больных, необходим полноценный отдых.
Для заместительной гормональной терапии в настоящее время используется только СТГ человека генноинженерной технологии (соматропин, полученный их гипофизов человека, приводит к развитию губчатой энцефалопатии – болезни Крейцфельда-Якоба). Рекомбинатный соматропин вводится подкожно, с помощью шприц-ручек, выпускается под фирменными названиями «нордитропин» («Ново-Диск», Дания), «генотропин» («Каби Фармация», Швеция), «хуматроп» («Элай Лили», США), «сайзен» («Арэс-Сероно», Швеция). Препарат вводится в дозе 0,05 мг/кг (0,1 ЕД/кг) 3 раза в неделю. На фоне подкожных введений рекомбинанатного соматропина скорость роста увеличивается до 8-12 см в год. Через 1-1,5 года от начала лечения скорость роста снижается до 6-7 см в год. В период пубертата потребность в анаболических гормонах увеличивается, поэтому некоторые авторы советуют увеличить в это время дозу в 1,5-2 раза. Лечение относится к очень дорогому: ежегодные расходы на одного больного достигают $25-30.000.
Анаболические стероиды применяются при отсутствии эффекта от лечения соматоропином или невозможности его применения. Применяют либо метандростенолон назначают перорально по 0,1-0,15 мг/кг в сутки, либо ретаболил по 1 мг/кг внутримышечно 1 раз в месяц.
При комбинированной недостаточности тропных гормонов гипофиза используют тиреоидные гормоны (α-тироксин) и глюкокортикоиды (последние снижают ростостимулирующий эффект СТГ).
Заместительная терапия половыми гормонами в относительно небольших дозах (они закрывают зоны роста!) начинается при костном возрасте 11-12 лет, у девочек – этинилэустрадиолом по 0,1 мкг/кг в сутки внутрь, у мальчиков – тестостероном 50-100 мг/м2 1 раз в месяц внутримышечно.
Помимо половых гормонов назначаются гонадотропины: с возраста 16 лет подключается хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 2-3 раза в неделю внутримышечно в течение 3-х месяцев с последующим перерывом на 8-9 месяцев.
Девочкам старше 16 лет лечение эстрогенами и препаратами гестогенного действия назначают циклами: первые 16-20 дней каждого месяца применяют эстрогены (микрофоллин по 20 мкг в день или этинилэстрадиол по 0,05-0,1 мг 2 раза в день), во второй фазе симулируемого цикла – гестогенные препараты (прогестерон по 5-10 мг в день внутримышечно или прегнин по 10-30 мг под язык 3 раза в день).
После закрытия зон роста лечение гипогонадизма проводится половыми гормонами в полных терапевтических дозах. Мужчинам назначают препараты тестостерона пролонгированного действия (сустанон-250 по 1 ампуле внутримышечно 1 раз в 2-4 недели, тестостерона пропионат по 50 мг 2-3 раза в день в неделю, тестенат по 100 мг 1 раз в 7-10 дней), женщинам проводят циклическую терапию по указанной выше схеме, но дозу эстрогенов увеличивают (этинилэстадиол или микрофоллин по 50-100 мкг в день или эстрадиола дипропионат 0,1% по 1 мл внутримышечно через 2-3 дня). При такой терапии появляются вторичные половые признаки, для сохранения которых необходимо продолжение терапии в течение многих лет (у женщин – до наступления климакса).
Прогноз по росту определяется началом заместительной терапии: начало лечения в возрасте после 7-10 лет редко позволяет достичь удовлетворительных показателей. Прогноз для жизни становится серьезным при появлении признаков надпочечниковой недостаточности.
Диспансерное наблюдение постоянное. Критерием эффективности наблюдение и лечения является максимальное приближение роста и полового развития к возрастной норме.