Лекарственные вещества циркулируют в крови либо в свободной форме, либо в форме, связанной с белками плазмы Большинство ЛВ в крови находится в ионизированном состоянии и проявляет высокое сродств к белкам плазмы крови (кислые - к альбуминам, основные - с альфа1-кислым гликопротеином).
Значение процесса связывания с белками плазмы крови для практики:
1. Связанные с белком молекулы ЛВ создают так называемое ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОЕ (внеклеточное) депо ЛС. При этом теряют свою фармакологическую активность - не проникают через мембраны. Поэтому, активностью обладает только несвязанная фракция ЛС. При гипопротеинемии (часто у детей) вследствие низкого уровня плазменных белков количество свободных молекул лекарственного вещества увеличивается, что может значительно усиливать фармакологическое действие ЛС и могут развиваться отрицательные эффекты. Поэтому при гипопротеинемии дозы лекарственных средств (имеющих высокий уровень связывания с белком) должны быть снижены.
2. Связывание с белками снижает диффузию ЛВ в клетку и поэтому замедляет процесс метаболизма.
3. Связанные с белком молекулы лекарственного вещества не способны фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется их экскреция.
Одновременное применение препаратов, связывающихся с одними и теми же радикалами белковых молекул может вызвать эффект конкуренции их за связь с белками: при вытеснении ЛС из связи с белками - усиление эффекта, риск развития нежелательных реакций
например: фенилин + бутадион (Ф + Белок (ФБ) + В = ВБ + Ф)
В плазме крови может значительно повыситься уровень свободного препарата (антикоагулянта Ф) вследствие вытеснения его бутадионом ( В ) из комплекса с белками (Б). В результате возникает риск кровотечения.
Особая осторожность требуется и при назначении больным детям лекарственных средств, обладающих свойством конкурировать за связь с альбумином, вытесняя биллирубин. Такими свойствами обладают: индометацин, сульфадиметоксин, бициллин-1, целанид, салицилаты, строфантин, дифенин и др. Назначать эти средства новорожденным детям недопустимо.
Степень связывания препаратов с белками плазмы крови наибольшее значение имеет связывание на 85-90% и более
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
Какова же дальнейшая судьба лекарственных средств в организме? После всасывания и распределения препараты могут:
1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;
2) изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;
3) могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.
В современной фармакологии называют лекарственные препараты, которые в нативном виде не активны и при поступлении в организм после ряда превращений выделяют фармакологически активное вещество (метаболит) которое и оказывает действие. Это Пролекарства (pro DRUGS).
Биотрансформация может происходить не только в печени, но и в других органах, в частности, в клетках слизистой оболочки ЖКТ, легких и др.
Весь же комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией Пресистемный метаболизм (эффект «первого прохождения»).
Экскреция
Процесс выделения из организма препарата или его метаболитов без дальнейшего изменения их химической структуры (Почки, Печень/желчь, Кишечник, Слюна, Кожа, Слезы, Грудное молоко, Выдыхаемый воздух)
Схема нефрона
Препараты, почечная экскреция которых увеличивается при изменении рН мочи. Кислая рН ( Аминогликозиды, Кодеин, Морфин, Рифампицин, Хинидин). Щелочная рН ( Барбитураты, Салицилаты, Фенилбутазон, Пенициллины, Сульфаниламиды, Тетрациклины)
Формула расчета скорости клубочковой фильтрации (клиренс креатинина)
масса (кг) х (140 – возраст)
КК (мл/мин) = -------------------------------------
креатинин (мкмоль/л х 0,8
ФАРМАКОГЕНЕТИКА – изучает влияние на действие препаратов генетических факторов или наследственности. Идиосинкразия – повышенная чувствительность к ЛС. Зависит от генетически обусловленного дефицита ферментов в организме.
От генетических факторов зависит метаболизм лекарственных средств: при уменьшении метаболизма эффект, как правило, усиливается, а при усилении – уменьшается. Человеческая популяция генетически неоднородна, и поэтому не все люди одинаково реагируют на одно и то же лекарственное средство.
От генетических факторов зависит метаболизм лекарственных средств: при уменьшении метаболизма эффект, как правило, усиливается, а при усилении – уменьшается.
Примеры ферментопатий: