Цитокины
Цитокины - группа растворимых клеточных пептидных медиаторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии.
(cytо - клетка, kinоs – движение)
Основные компоненты системы цитокинов
· клетки продуценты
· растворимые цитокины и их антагонисты
· клетки-мишени и их рецепторы к цитокинам
Классификация цитокинов
· Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-34) – секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма.
· Интерфероны (ИФН 1 типа – ИФН-α, ИФН- β и 2 типа ИФН -γ) – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием.
· Факторы некроза опухолей – цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-α и лимфотоксины).
· Факторы роста (ФРФ, ФРЭ, ТФР-β) – регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток.
· Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток.
· Хемокины (RANTES, MCP-1, MIP-1a) – регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.
Биологическая роль цитокинов
– регуляция иммунного ответа на всех его этапах: процессинга и презентации антигена, пролиферации, дифференцировки, переключении синтеза антител, созревания эффекторных клеток, индукции цитотоксичности у макрофагов.
Классификация цитокинов по биологической активности.
1. Цитокины – регуляторы воспалительных реакций:
- провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИЛ-12)
- противовоспалительные (ТРФ-β, ИЛ-10, ИЛ-4).
2. Цитокины – регуляторы клеточного иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФ-β).
3. Цитокины – регуляторы гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-γ, ТРФ-β).
Свойства цитокинов:
· полипептиды средней ММ (< 30 кд)
· регулируют силу и продолжительность реакций иммунитета и воспаления
· секретируются локально
· действуют по эстафетному принципу: аутокринно ( на клетки их же продуцирующие ), паракринно ( на окружающие клетки )
· эндокринно ( на клетки, расположенные на расстоянии от клеток-продуцентов )
· избыточность (одни и те же цитокины вырабатываются разными клетками)
· взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами к цитокинам на мембранах клеток
· плейотропность (способность одних и тех же цитокинов действовать на различные клетки-мишени, индуцировать различные биологические эффекты)
· каскадность («цитокиновая сеть») - способность одних цитокинов индуцировать синтез других
· синергизм, антагонизм – способность одних цитокинов усиливать или подавлять эффекты других
Клетки-продуценты цитокинов
1 группа: лимфоциты
2 группа: моноциты / макрофаги
3 группа: клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителиальные, эндотелий и др.)
Действие цитокинов на клетки мишени
· аутокринное
· паракринное
· эндокринное
· синергизм (Th2 → секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза IgE)
· Антагонизм
Th2 → ИЛ-4 →(стимулирует)
В-лф → синтез IgE
Th2 → ИФНγ →(подавляет)
· каскадность («цитокиновая сеть»)
Характеристика биологических эффектов некоторых цитокинов
ИЛ-1 (семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-1Ra) - иммунорегуляторный, «провоспалительный» цитокин
Клетки-продуценты: мон/мф, ДК, НК,НФ, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки
· Стимулирует активность Т, В-лимф., Мф, НК, Бф, Нф
· Стимулирует метаболизм соединительной ткани
· Участвует в процессах резорбции хрящевой и костной ткани
· Пирогенный эффект (лихорадка), сонливость, снижение аппетита
· Нейтрофилез в периферической крови
· Протеолиз мышечной ткани
· Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам
· Медиатор септического шока
ИЛ-2 - ключевой цитокин иммунного ответа, фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других цитокинов Т-клетками (ИФН,ФНО)
Клетки-продуценты: активированные Т-лф
ИЛ-3 – гемопоэтический фактор роста стволовых клеток
Клетки-продуценты: Т-лф и стволовые клетки
ИЛ-4 – противовоспалительный цитокин, ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток, стимулирует синтез IgE и IgG4; подавляет активность НК, продукцию ИФН-γ, противоопухолевую активность макрофагов
Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки, стромальные клетки костного мозга
ИЛ-5 - фактор роста и дифференцировки В-лф, активирует эозинофилы
Клетки-продуценты: Тх2
ИЛ-6 - провоспалительный цитокин, стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лф и макрофагов, синтез белков острой фазы в печени
Клетки-продуценты: мф, Т-, В-лф, фибробласты, остеоциты, эндотелиальные, эпидермальные, микроглиальные клетки
ИЛ-7 - ростовой фактор пре-Т и пре-В лимфоцитов в костном мозге
Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, стромальные клетки костного мозга и тимуса
ИЛ-8 - провоспалительный цитокин, вызывающий хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления
Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, моноциты, кератиноциты, гепатоциты
ИЛ-10 - противоспалительный цитокин, угнетает выработку цитокинов Th1типа активированными макрофагами
Клетки-продуценты: Тхо и Тх2, CD8-Тлф, макрофаги, дендритные клетки
ИЛ-12 – провоспалительный цитокин, регулятор клеточного иммунитета (стимулирует дифференцировку Thо лимфоцитов в Th1), стимулирует рост и дифференцировку ЦТЛ и НК, продукцию ИФН-γ
Клетки-продуценты: мон/мф, В-лф, ДК
ИЛ-13 – противовоспалительный цитокин, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез IgE, IgG4
Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки
Клетки продуценты ФНО: мон/мф, НК. ДК, НФ, клетки эндотелия, кератиноциты, миоциты, остеокласты и др.
Системное действие: синтез провоспалительных цитокинов ( ИЛ-1, ИЛ-6)
· гипоталамус (лихорадка)
· печень (синтез острофазовых белков)
· Костный мозг (стимуляция синтеза НФ)
· Сосуды (повышение проницаемости, экспресссии молекул адгезии, прилипание лейкоцитов, активация системы свертывания крови, тромбозы)
· Жировая ткань (активация липаз, распад адипоцитов, кахексия)
· медиатор септического шока (лихорадка, коллапс, ДВС-синдром)
Локальное действие ФНО (воспаление):
· вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, способствуя адгезии и экстравазации нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов в очаг воспаления
· активирует лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции;
· стимулирует продукцию медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) мононукеарными фагоцитами и другими клетками;
· вызывает увеличение экспрессии молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что приводит к усилению лизиса этих клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами
Интерфероны – 2 типа (1 тип - ИФН-α, ИФН-β;
2 типа - ИФН-γ)
Интерфероны 1 типа (ИФН-α, ИФН-β) – доиммунные, оказывают противовирусные (ингибируют репликацию вирусов) и противоопухолевые эффекты (ингибируют пролиферацию клеток, усиливают цитотоксическое действие NK-клеток)
Клетки-продуценты: лимфоидные, дендритные клетки
Интерфероны 2 типа - ИФН-γ («иммунный ИФН»)
· Стимулирует активность Т-, В-лф, мон/мф, Нф, НК
· Стимулирует дифференцировку Тхо в Тх1
· Регулирует апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных клеток
Клетки-продуценты: Тлф, НК