IL-1Ra является мономерным гликозилированным белком с м.м. 25 кДа, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с IL-1αR с той же аффинностью, что IL-1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала. Таким образом, IL-1Ra выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL-1. Недавно проведенные исследования показали, что in vivo баланс между IL-1 и IL-1Ra играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL-1Ra наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL-1Ra коррелируют с благоприятным прогнозом. Недостаточная продукция IL-1Ra значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе. Другие исследования показали значимость IL-1Ra как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, воспалительных заболеваниях кишечника, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме, пиелонефрите. IL-1Ra присутствует в высоких концентрациях в амниотической жидкости в третьем триместре, в моче больных с лихорадкой, в синовиальной жидкости при РА. В настоящее время закончены клинические испытания фармакологических препаратов на основе рекомбинантного IL-1Ra.
Интерлейкин 18 (IL-18)
IL-18 – негликозилированный полипептид, у кото- рого нет классической сигнальной последовательнос- ти. Он синтезируется в виде неактивного пропептида с м.м. 24 кДа. После протеолитического расщепления под воздействием ICE (интерлейкин-1β преобразую- щего энзима) или другой каспазы образуется зрелый активный пептид с м.м. 18 кДа. IL-18, также известный как IFN-γ-индуцирующий фактор (IGIF), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор син- теза IFN-γ Т и NK клетками. Независимо от IL-12, IL-18, влияя на секрецию IFN-γ, быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопу- холевых и антивирусных ответных реакций. Сам IL-18 индуцируется стрессовыми сигналами (нейрогенны- ми или бактериального происхождения). Считается, что индуцированное стрессом высвобождение IL-18 может вести к усилению цикла IFN-γ/IL-18: вслед за первой волной образования IFN-γ лимфоцитами, ин- дуцированного IL-18, вновь синтезированный IFN-γ, в свою очередь, стимулирует моноциты/макрофаги, что ведет к увеличению их ICE-активности которая, в час- тности, приводит к образованию IL-18. IL-18 не только стимулирует синтез IFN-γ, но и модулирует его функ- циональную активность. Показано, что экспрессия Fas-лиганда Tх1 и NK-клетками также происходит под влиянием IL-18. С другой стороны, показано, что IFN- γ участвует в активации экспрессии самого Fas. Таким образом, можно сделать вывод, что IL-18 самостоя - тельно (FasL) или посредством IFN-γ (Fas) стимулирует инициализацию процессов апоптоза.
Рецептор к IL18 впервые был выделен и изучен на клеточной линии L428. Структурно рецептор IL18 схож с IL1 рецептором 1 типа и относится к суперсемейству иммуноглобулинподобных рецепторов. Рецепторный комплекс IL18 гетеродимерный и состоит из двух цепей: лигандсвязывающей αцепи (IL18 рецептор alpha) и βцепи (IL18 рецептор beta), которая передает сигнал трансдукции через MyD88/IRAK/TRAF6/LckMAPK/TIP молекулы [73]. Альфа цепь рецептора IL18 изначально была описана как IL1 receptorrelated protein (IL1Rrp), т.к. имеет сходство с IL1/Toll рецепторным семейством. Коститутивно рецептор к IL18 экспрессируется на макрофагах, Купферовских клетках печени, НКи НКТклетках (65% позитивных НКклеток, 18% позитивных НКТклеток), Тх0 и клетках с фенотипом CD19+ (Вклетки) и CD8+ [16, 34]. У здоровых субъектов только малая часть CD4+ Tлимфоцитов экспрессирует IL18 рецепторальфа, тогда как на CD8+ по сравнению с CD4+ обнаруживается значительно более высокая экспрессия IL18 рецептораα [13]. Культивирование мононуклеарных клеток периферической крови человека в присутствии IL12 и митогена вызывает индукцию экспрессии рецептора IL18 на CD56+ НКклетках, CD4+ и CD8+ Тклетках, CD19+ Вклетках [34].
Интерлейкин 33 (IL-33) относится к семейству IL-1. Он может функционировать в качестве негистонового ДНК-связывающего белка, стабилизирующего формирование нуклеосомы (внутриклеточная функция). IL-33 также стимулирует выработку, преимущественно, провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма (внеклеточная функция). IL-33 — ключевой посредник в реализации иммунного ответа, он мобилизует антигенпредставляющие клетки и Т-лимфоциты. В процессе иммунного воспаления этот цитокин активирует эозинофилы, базофилы, тучные клетки и инвариантные NK T-клетки. Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что IL-33 участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов Т-хелперов 2 типа (IL-5, IL-9, IL-13).
Интерлейкин 33 (IL-33, interleukin 33, IL1-F11) — цитокин, принадлежащий к семейству провоспалительного интерлейкина 1 (IL-1) и обладающий иммунорегуляторными свойствами; имеет структурное сходство с интерлейкином 1 и фактором роста фибробластов.
Первоначально IL-33 был назван ядерным фактором клеток высокого эндотелия венул (NF-HEV) из-за выполняемой им роли репрессора транскрипции, не характерной для цитокинов функции. IL-33 связывается с поверхностью нуклеосомы в области кармана, образованного гистонами Н2А и Н2В. Показано, что данный цитокин может функционировать как негистоновый хромосомный белок, вовлеченный в сборку нуклеопротеиновых комплексов, поддерживая и укрепляя структуру хроматина.
Помимо внутриклеточной функции были выявлены и внеклеточные эффекты IL-33. Они связаны со стимулированием данным интерлейкином выработки провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма, среди которых обнаружены производные эктодермы — клетки глии центральной нервной системы и производные мезодермы — синовиальные фибробласты, CD34+ гемопоэтические клетки-предшественники, клетки иммунной системы (Т-хелперы 2 типа (Тh2), естественные киллеры (NK), инвариантные NK T-клетки), гранулоциты (эозинофилы, базофилы), макрофаги и тучные клетки. Установлено, что эндотелиальные и эпителиальные клетки invivo являются основными источниками данного цитокина, хотя избирательно IL-33 у человека обнаружен в гладкомышечных клетках, эпителии бронхов, а под влиянием IL-1β и фактора некроза опухоли α (TNFα) он экспрессируется в фибробластах легких и кожи.
Комплексный подход к пониманию патогенеза многокомпонентных патологических процессов представляет собой изучение всех известных механизмов в их взаимодействии. Это положение наглядно продемонстрировано при исследовании IL-33, вовлеченного в развитие бронхиальной астмы, ревматоидного артрита, болезни Крона, периодонтита, кардиоваскулярных заболеваний,системного склероза [, фиброза печени, гипертрофии и гиперплазии тканей — патологических состояний, унифицировать механизмы манифестации и прогрессирования которых можно лишь до определенной степени. Центральным звеном механизма функционирования IL-33 является поддержка цепи последовательных процессов активации Т-хелперов для обеспечения иммунного ответа, что и прослеживается в указанных состояниях.