УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКАЯ КАРТА
Теоретического занятия
Изменчивость — способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания.
Различают две основные формы изменчивости: наследственная и ненаследственная.
Наследственная, или генотипическая, изменчивость — изменения признаков организма, обусловленные изменением генотипа. Она, в свою очередь, подразделяется на комбинативную и мутационную. Комбинативная изменчивость возникает вследствие перекомбинации наследственного материала (генов и хромосом) во время гаметогенеза и полового размножения. Мутационная изменчивость возникает в результате изменения структуры наследственного материала.
Ненаследственная, или фенотипическая, или модификационная, изменчивость — изменения признаков организма, не обусловленные изменением генотипа.
Мутации — это стойкие внезапно возникшие изменения структуры наследственного материала на различных уровнях его организации, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Термин «мутация» введен в науку Де Фризом. Им же создана мутационная теория, основные положения которой не утратили своего значения по сей день.
1. Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без всяких переходов.
2. Мутации наследственны, т.е. стойко передаются из поколения в поколение.
3. Мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (как при модификационной изменчивости), они являются качественными изменениями.
4. Мутации ненаправленны — мутировать может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков в любом направлении.
5. Одни и те же мутации могут возникать повторно.
6. Мутации индивидуальны, то есть возникают у отдельных особей.
Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом, а факторы среды, вызывающие появление мутаций, — мутагенами.
По типу клеток, в которых мутации произошли, различают: генеративные и соматические мутации.
Генеративные мутации возникают в половых клетках, не влияют на признаки данного организма, проявляются только в следующем поколении.
Соматические мутации возникают в соматических клетках, проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении. Сохранить соматические мутации можно только путем бесполого размножения (прежде всего вегетативного).
По адаптивному значению выделяют: полезные, вредные (летальные, полулетальные) и нейтральные мутации. Полезные — повышают жизнеспособность, летальные — вызывают гибель, полулетальные — снижают жизнеспособность, нейтральные — не влияют на жизнеспособность особей. Следует отметить, что одна и та же мутация в одних условиях может быть полезной, а в других — вредной.
По характеру проявления мутации могут быть доминантными и рецессивными. Если доминантная мутация является вредной, то она может вызвать гибель ее обладателя на ранних этапах онтогенеза. Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот, поэтому длительное время сохраняются в популяции в «скрытом» состоянии и образуют резерв наследственной изменчивости. При изменении условий среды обитания носители таких мутаций могут получить преимущество в борьбе за существование.
В зависимости от того, выявлен ли мутаген, вызвавший данную мутацию, или нет, различают индуцированные и спонтанные мутации. Обычно спонтанные мутации возникают естественным путем, индуцированные — вызываются искусственно.
Мутаген – соединение химической, биологической или физической природы, способное прямо или косвенно повреждать наследственные структуры клетки.
По происхождению мутагены можно разделить на экзогенные (многие факторы внешней среды) и эндогенные (образуются в процессе жизнедеятельности организма).
По природе возникновения различают: физические, химические и биологические мутагены
Наследственные болезни обладают выраженным «коварством» для клинициста при постановке диагноза. Это коварство состоит в клиническом сходстве значительного числа генетически обусловленных болезней между собой и с приобретенной патологией, обусловленной воздействием неблагоприятных факторов среды. Состояния, имеющие одинаковую клиническую картину, но обусловленные действием различных наследственных факторов, носят название генокопии. Состояния, имеющие одинаковую клиническую картину, но обусловленные действием не наследственных, а средовых факторов, носят название фенокопии.
Примером гено- и фенокопий может служить расщепление губы и нёба - симптомы одинаковые, но в одних случаях они могут наблюдаться в результате различных поломок наследственного аппарата и обусловливаться поломками хромосом или генов - генокопии, в других, как уже говорили, симптомы могут возникать в результате перенесенной плодом инфекции (краснухи) во внутриутробном пероде, т.е. быть не наследствеными, а приобретенными дефектами - фенокопиями. Вот эта общность клинической симптоматики наследственных и ненаследственных заболеваний приводит, вероятно, к тому, что значительная часть медиков недооценивает очень высокую степень распространенности наследственной патологии, что создает дополнительные трудности в диагностике.
В зависимости от уровня наследственного материала, на котором произошла мутация, выделяют: генные, хромосомные и геномные мутации.
Типы мутаций:
Генные мутации — изменения структуры генов. Поскольку ген представляет собой участок молекулы ДНК, то генная мутация представляет собой изменения в нуклеотидном составе этого участка.
Генные мутации могут происходить в результате:
1) замены одного или нескольких нуклеотидов на другие;
2) вставки нуклеотидов;
3) потери нуклеотидов;
4) удвоения нуклеотидов;
5) изменения порядка чередования нуклеотидов.
Эти мутации приводят к изменению аминокислотного состава полипептидной цепи и, следовательно, к изменению функциональной активности белковой молекулы. Благодаря генным мутациям возникают множественные аллели одного и того же гена.
Заболевания, причиной которых являются генные мутации, называются генными.
Генные болезни
Генные болезни – большая группа клинически разнородных заболеваний, причиной которых являются мутации на генном уровне.
Закономерности наследования генных болезней соответствуют менделеевским правилам расщепления в потомстве (менделирующие признаки). Наследование некоторых патологических генов может несколько отличаться от менделеевских закономерностей в связи с наличием таких эффектов как летальность и стерильность.
У человека к развитию генных болезней могут приводить все известные типы генных мутаций: замены оснований, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга, увеличение числа тринуклеотидных повторов. Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано около 200 вызывающих болезнь мутаций.
Генные мутации могут приводить к отсутствию синтеза белка, к избыточному синтезу белка, количественно недостаточному синтезу или синтезу аномального белка.
Классификация генных мутаций.
В основу классификации генных болезней могут быть положены три принципа: генетический, клинический и патогенетический.
Клинический принцип классификации основан на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы и органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс. Различают генные болезни нервной системы, глазные, кожные, болезни опорно-двигательной системы, желудочно-кишечного тракта и др.
Патогенетическая классификация выявляет основное звено патогененза. Выделяют болезни с нарушением обмена веществ (болезни углеводного и аминокислотного обмена, обмена витаминов, липидов и др.), с развитием аномалий морфогенеза или комбинации того и другого.
Генетическая классификация подразделяет генные болезни на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные и митохондриальные.
В данном пособии генные болезни классифицированы согласно с генетическим принципом классификации.
К клиническим особенностям генных болезней относятся многообразие проявлений, варьирующий возраст начала болезни, хроническое течение. В большинстве случаев генные болезни характеризуются тяжелым течением, что приводит к инвалидности и сокращению продолжительности жизни.
Заболевания, причиной которых являются генные мутации, называются генными (фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия, гемофилия и т.д.). Наследование генных болезней подчиняется законам Менделя.
Хромосомные мутации
Хромосомные мутации могут быть связаны с изменением числа хромосом или изменением структуры хромосом.
Мутации, связанные с измене нием числа хромосом делятся на две группы:
1. Изменения, касающиеся всего хромосомного набора в целом.
К этой группе относятся полиплоидии, при которых число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (3n, 4n и т.д.). Причиной возникновения полиплоидий является нарушение митотического цикла, при котором удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода на ранних стадиях эмбриогенеза. Очень редко наблюдается рождение детей с триплоидией. В этих случаях наряду с триплоидными в организме присутствуют и диплоидные клетки (мозаики). У детей с триплоидией наблюдаются множественные пороки развития, они погибают в первые дни жизни.
2. Изменение числа отдельных хромосом (анеуплоидии).
К этой группе относятся:
· Моносомии. При моносомии утрачивается одна хромосома из пары (2n-1);
· Полисомии. При полисомии к кариотипу добавляется одна или несколько хромосом набора. Частным случаем полисомии является трисомия (2n+1), когда вместо двух гомологов их становится три;
· Нуллисомия. При нуллисомии отсутствуют оба гомолога какой-либо пары хромосом.
К мутациям, связанным с изменением структуры хромосом (хромосомным аберрациям) относятся:
· Делеции – утрата какого-либо участка хромосомы.
· Дупликации – перестройки, приводящие к удвоению определенного участка хромосомы.
· Инверсии – переворот участка хромосомы на 180о. Различают перицентрические и парацентрические инверсии.
· Транслокации – перемещение участка хромосомы в другое место внутри хромосомы, на другую хромосому или обмен участками между хромосомами. Различают реципрокные и нереципрокные транслокации.
При реципрокных транслокациях две хромосомы обмениваются участками, при нереципрокных участок одной хромосомы переносится на другую хромосому.
Различают методы полного кариотипирования и экспресс-методы.
При полном кариотипировании определяется общее число хромосом и наличие или отсутствие хромосомных аббераций. Для общего подсчета числа хромосом достаточно простой (рутинной) окраски, для выявления хромосомных аббераций применяют и распределения хромосом по парам применяют дифференциальное окрашивание. Дифференциальное окрашивание приводит к появлению линейного рисунка по длине хромосомы (темные и светлые полосы). Каждая хромосома имеет характерный только для нее набор полос.
При помощи экспресс-методов можно быстро определить генетический пол человека (число и соотношение половых хромосом). Обычно для этой процедуры берут соскоб с обратной стороны щеки, помещают материал на предметное стекло и окрашивают. Для определения количества Х-хромосом подсчитывают количество телец Барра. Тельца Барра представляют собой глыбки хроматина под ядерной мембраной клеток. Они образуются при инактивации всех Х-хромосом, кроме одной. У женщины активна только одна Х-хромосома, а вторая инактивирована и представляет собой тельце Барра. Обе Х-хромосомы одновременно работают только на ранних этапах эмбриогенеза. У мужчин только одна Х-хромосома и телец Барра под мембранами клеток не обнаруживается. Таким образом, у нормальной женщины в большинстве клеток обнаруживается 1 тельце Барра, а у нормального мужчины телец Барра не обнаруживается.
Если при мужском фенотипе в большинстве клеток обнаруживается одно телеце Барра, то число Х-хромосом равно двум (число телец Барра + 1), а мужской фенотип говорит о наличии У-хромосомы. В данном случае диагностируется синдром Клайнфельтера (47,ХХУ).
Если при женском фенотипе в ядрах клеток не обнаруживается телец Барра, то в кариотипе присутствует только одна Х-хромосома и диагностируется синдром Тернера (45,ХО).
При наличии двух телец Барра в ядрах большинства клеток (фенотип женский) диагностируется синдром трисомии Х (47,ХХХ).
С помощью специальных методов окрашивания можно определить количество У-хромосом.
Таким образом, к возможностям цитогенетического метода относится:
1. Изучение нормального кариотипа человека.
2. Выявление хромосомных мутаций.
3. Определение генетического пола человека.
Заболевания, причиной которых являются хромосомные мутации, относятся к категории хромосомных болезней. К таким заболеваниям относятся синдром «крика кошки» (46, 5р-), транслокационный вариант синдрома Дауна (46, 21 t2121) и др.
Геномные мутации
Геномной мутацией называется изменение числа хромосом. Геномные мутации возникают в результате нарушения нормального хода митоза или мейоза.
Гаплоидия — уменьшение числа полных гаплоидных наборов хромосом.
Полиплоидия — увеличение числа полных гаплоидных наборов хромосом: триплоиды (3 n), тетраплоиды (4 n) и т.д.
Гетероплоидия (анеуплоидия) — некратное увеличение или уменьшение числа хромосом. Чаще всего наблюдается уменьшение или увеличение числа хромосом на одну (реже две и более).
Наиболее вероятной причиной гетероплоидии является нерасхождение какой-либо пары гомологичных хромосом во время мейоза у кого-то из родителей. В этом случае одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая — на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида: нулесомия (2 n - 2), моносомия (2 n - 1), трисомия (2 n + 1), тетрасомия (2 n + 2) и т.д.
На генетических схемах, приведенных ниже, показано, что рождение ребенка с синдромом Клайнфельтера или синдромом Тернера-Шерешевского можно объяснить нерасхождением половых хромосом во время анафазы 1 мейоза у матери или у отца.
1) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у матери
| Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY | ||
| Типы гамет |  24, XX 24, 0
| 23, X 23, Y
| |||
| F | 47, XXX трисомия по Х-хромосоме | 47, XXY синдром Клайнфельтера | 45, X0 синдром Тернера- Шерешевского | 45, Y0 гибель зиготы | |
2) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у отца
| Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY |
| Типы гамет | 23, X
| 24, XY 22, 0
| |
| F | 47, XXY синдром Клайнфельтера | 45, X0 синдром Тернера- Шерешевского |
Заболевания, причиной которых являются геномные мутации, также относятся к категории хромосомных. Их наследование не подчиняется законам Менделя. Кроме вышеназванных синдромов Клайнфельтера или Тернера-Шерешевского, к таким болезням относятся синдромы Дауна (47, +21), Эдвардса (+18), Патау (47, +15).
Полиплодия характерна для растений. Получение полиплоидов широко используется в селекции растений.