| Онкомаркер | Краткая характеристика | Рекомендованная область применения |
| Бета-2-микроглобулин (в моче и сыворотке) | Белок бета-2-микроглобулин идентичен легкой цепи антигенов HLA (свободный и связанный) в норме выявляется в биологических жидкостях лишь в незначительных количествах. | Рекомендуется использовать для подтверждения диагноза и мониторинга пациентов с множественной миеломой, неходж-кинскими лимфомами. Увеличение концентрации маркера зависит от стадии заболевания, степени злокачественности, и типа клеток. Мониторинг после трансплантации органов. |
| Хорионический гонадотропин (ХГЧ) | ХГЧ-гормон в норме синтезируется в синцитиотрофобласте плаценты. | У мужчин и небеременных женщин повышение концентрации ХГ является достоверным признаком злокачест-венного роста. Определение ХГ рекомендуется применять для диаг-ностики, мониторинга эффективности терапии и раннего выявления рецидивов трофобластических опухолей, хорионкарциномы яичника или плаценты, хорионаденом, семином. Наибольшую чувствительность про-являет по отношению к карциноме яичника или плаценты. |
| Альфа-фетопротеин (АФП) | Эмбриоспецифичный гликопротеин (до 4% углеводов), по составу аминокислот сходен с альбумином. При беременности вырабатывается клетками желточного мешка, позднее печенью эмбриона, а также клетками ЖКТ плода. | Рекомендуется для выявления и мониторинга течения и эффективности терапии первичной гепато-целлюлярной карциномы, гермином, выявления пороков развития плода и мониторинга состояния плода в течение беременности. Повышенный уровень АФП наблюдается при тератокарциномах желточного мешка яичника или яичек. |
| Раковоэмбриональный антиген (РЭА) | Гликопротеин с высоким содержанием углеводов, вырабатывается в тканях пищеварительного тракта эмбриона и плода. После рождения плода его синтез подавляется и практически не выявляется ни в крови, ни в других биологических жидкостях взрослого здорового человека. | Повышение концентрации РЭА наблюдается при различных карциномах пищеварительного тракта, а также при раке легких, молочной железы, головы и шеи, злокачественных новообразованиях соединительнотканного происхождения. При развитии опухолей различной локализации уровень РЭА повышается и достаточно точно отражает состояние злокачест-венного процесса. |
| СА 125 | Гликопротеин, вырабатываемый клетками серозных злокачественных опухолей яичников. | Маркер мониторинга течения и эффективности терапии при различных типах рака яичников (серозные, эндометриальные, светлоклеточные), Тест позволяет выявить рецидив заболевания за 3-4 месяца до его клинического проявления. |
| СА 15-3 | Муциноподобный гликопротеин. | В основном используется для мониторинга при раке молочной железы (РМЖ). Повышенный уровень маркера наблюдается примерно у 80% женщин с метастазирующим РМЖ, а рецидив сопровождается значи-тельным повышением уровня задолго до клинических проявлений. |
| СА19-9 | Гликопротеин, вырабатываемый зпителием ЖКТ плода, незначитель-ные концентрации обнаруживают в слизистых клетках взрослых людей, а также в поджелудочной железе, печени и легких. | Применяют для диагностики и мониторинга лечения, а также раннего обнаружения рака поджелудочной железы, желудка, толстого кишечника, и прямой кишки. |
| Простата специфичный антиген (ПСА) | ПСА-гликопротеин, секретируемый клетками эпителия канальцев предстательной железы | Является наиболее чувствительным и специфичным маркером. Применяется для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы. |
| TPA cyk (цитокератин) | Является циркулирующим комплексом фрагментов цитокератинов -8 и -18, попадает в кровь в процессе некроза опухолевых клеток, а также в S,G2 и митотической фазах нормального клеточного цикла, поэтому концентра-ция его в сыворотке отражает скорость возобновления клеток. | Используется для дифференциации стабильной и прогрессирующей стадий заболевания, а также для прогнозирования и наблюдения за ходом болезни в процессе лечения пациентов с эпителиально-клеточной карциномой. |
| UBC 11 (цитокератин) | Маркер рака мочевого пузыря. | Чувствительный индикатор пролиферации опухолевых клеток в мочевом пузыре, может быть использован для оценки прогноза, мониторинга и контроля лечения |
| TPS | Тканевой полипептид, цитокератин 18. | Уровень TPS определяется у пациентов с эпителиально-клеточными карциномами, например, раком груди, простаты, яичников и гастроинтестинальной карциномой. Особенно в высоких концентрациях детектируется у пациентов с быстрым метастазированием. Прогностическое значение имеет уровень до операции, высокий уровень после химиотерапии коррелирует с однолетней выживаемостью. |
| Tumor M2-PK | Метаболический онкомаркер. Для большинства опухолей человека характерна продукция изомерной формы пируваткиназы- Tumor M2-PK. Его концентрация указывает на переключение клеток с нормального типа метаболизма на опухолевой, отмечена высокая корреляция со степенью злокачественности (стадии опухоли. | Маркер степени агрессивности злокачественной опухоли. Выявляет специфический тип метаболизма опухолевых клеток независимо от их происхождения и локализации. В отличие от других онкомаркеров, используемых в клинической практике, является не накопительным, а метаболическим маркером, и наиболее рано и в достаточном для определения количестве поступает в кровоток. Определение содержания Tu M2-PK дает возможность ранней диагностики опухолей, возникновения метастазов или рецидивов опухоли. (рак почки, легкого, молочной железы,. Злокачественные опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, колоректальный рак). |
Наиболее часто определяемые онкомаркеры:
Альфа-фетопротеин (AFP) – повышается у 2/3 пациентов с гепатоцеллюлярным раком (рак печени). Нормальная концентрация - менее 20 нг/мл (нанограмм/мл). Уровень AFP повышается с ростом опухоли. Кроме того, AFP повышается при острых и хронических гепатитах (редко более 100 нг/мл), некоторых видах раков яичников и яичек (в 5% случаев).
Бета – 2 –микроглобулин (B2M) - повышен при множественной миеломе и некоторых видах лимфом (опухоли костного мозга и кроветворной системы). Его определение играет важную роль в оценке прогноза выживания – при уровне выше 3 нг/мл прогноз ухудшается.
СA 15-3, CA 27.29 - первоначально являются маркерами рака молочных желез. Они повышаются незначительно (менее 10 %) на ранних стадиях заболевания. При его прогрессировании степень повышения онкомаркера достигает 75% и более. Возможно повышение данных онкомаркеров и при других видах опухолей.
CA 125 – стандартный маркер рака яичников. Более 90% пациентов, страдающих данным заболеванием, имеют уровень CA 125 более 30 Ед/мл, а потому этот маркер использовали как скрининговый (просеивающий) метод диагностики. Однако, в дальнейшем было обнаружено, что такая концентрация СА125 выявляется у многих здоровых женщин, а также у женщин с эндометриозом (заболевание, характеризующееся появлением клеток, выстилающих внутреннюю поверхность матки вне ее), выпотом в плевральную и брюшную полости, у лиц с раком легких и перенесших ранее рак.
CA 72-4, LASA-P – маркеры рака яичников и опухолей желудочно-кишечного тракта.
CA 19-9 – маркер рака поджелудочной железы, чаще используемый в контроле его лечения. Ненормальным уровнем считают показатель выше 37 ЕД/мл. CA 19-9 может повышаться при некоторых видах рака кишечника, раке желчных проходов.
Карциноидоэмбриональный антиген (CEA) – онкомаркер рака прямой кишки, но может использоваться в оценке рака легких и молочных желез, а также иной локализации: щитовидной железы, печени, мочевого пузыря, шейки матки, поджелудочной железы и даже у здоровых курильщиков. Именно поэтому данный маркер отнесен к разряду неспецифических онкомаркеров. Ненормальным уровнем считают значение выше 5 ЕД/мл. И все же, наиболее часто CEA используется для подтверждения выявленного другими методами рака прямой кишки.
Хромогранин А – продуцируется опухолями, исходящими из клеток нервной и эндокринной систем.
Сывороточный гаммаглобулин – часто обнаруживается при опухолях костного мозга (например, множественной миеломе, макроглобулинемии). Однако диагноз должен быть подтвержден биопсией костного мозга.
Сывороточный Her-2/neu – чаще всего используется для оценки прогноза рака молочных желез. При его уровне более 450 fmol/ml следует ожидать худший ответ на химиотерапию и менее благоприятный прогноз для выживания.
Человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ, HCG) – кроме указанных ранее заболеваний может обнаруживаться при некоторых опухолях средостенья.
NMP22 – специфический белок, обнаруживаемый при раке мочевого пузыря. Его чаще всего определяют для контроля эффективности лечения, нередко вместо инструментальной диагностики (цистоскопии).
Нейрон-специфическая энолаза (NSE) – в ряде случаев используют в оценке состояния пациентов с раком легких и опухолями, исходящими из нервной и эндокринной ткани.
Простато-специфический антиген (PSA) – маркер ранних стадий рака простаты и других заболеваний предстательной железы. Отрицательным результатом считается PSA менее 4 нг/мл. В пользу рака простаты указывает уровень PSA выше 10 нг/мл. Значения PSA от 4 –до 10 нг/мл считается промежуточным результатом. Пациентам, имеющим такие уровни PSA, показано проведение биопсии простаты. Кроме рака простаты, PSA повышается у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, у пожилых людей. В таких случаях полезным является измерение свободного (не связанного с белками крови) PSA. Если его уровень составляет более 25% от общего PSA, то вероятность рака простаты невелика. Кроме того, PSA является чувствительным тестом в оценке качества лечения. После хирургического удаления или лучевой терапии уровень PSA должен быть нулевым. Рост показателя после лечения свидетельствует о рецидиве заболевания.
PAP, PSMA – другие, менее чувствительные маркер рака простаты.
S-10, TA-90 – онкомаркеры рака кожи (меланомы). В большинстве случаев его уровень повышается при наличии метастазов.
Тиреоглобулин – белок, продуцируемый железами щитовидной железы и повышающийся при многих ее заболеваниях. Используется в качестве онкомаркера для ведения пациентов, перенесших хирургическое удаление щитовидной железы по поводу рака. Повышение тиреоглобулина свыше 10нг/мл является признаком рецидива опухоли.
Тканевой полипептидный антиген (TPA) – более специфичный маркер рака легких.
Для лимфопролиферативных заболеваний можно выделить ряд антигенных маркеров клеточных рецепторов:
CD1a (OMIM 188370) – острый лимфолейкоз, миелолейкоз, кожные Т-лимфомы,
CD1b (OMIM 188360) – миелолейкозы,
CD1c (OMIM 188340) - миелолейкозы, некоторые В клеточные опухоли и т.д. (6,10).
Иммунотерапия опухолей.
Исследования механизмов естественного и адаптивного противоопухолевого иммунитета легли в основу нескольких серьезных попыток иммунотерапии спонтанных опухолей человека и животных с помощью активированных компонентов преимущественно системы врожденного иммунитета (макрофаги, NK-клетки), но также в смеси с Т-лимфоцитами (LAK-клетки-limphokin-activated killers, TIL-клетки – tumor-infiltrated lymphocytes).
LAC-клетки больных выращиваемые в огромных количествах in vitro в присутствии ИЛ-2 или большие дозы только ИЛ-2 вводились пациентам с запущенными формами рака. При этом в отдельных случаях наблюдалась частичная регрессия первичной опухоли и её метастазов. Однако ограниченный и, как правило, временный успех, тяжелейшие осложнения (почти непереносимость) такой терапии, её индивидуальный характер и исключительная дороговизна сделали невозможным дальнейшее использование этого метода. Затем в качестве альтернативного источника более цитотоксичных эффекторных клеток позднее были предложены TIL-клетки, размножаемые в присутствии ИЛ-2; такие клетки обладают в 100 раз более высоким уровнем цитотоксического действия на опухоль и, следовательно, могут быть введены в меньших дозах. Однако применение и этого материала для иммунотерапии опухолей оказалось недостаточно эффективным.
Многочисленные попытки использования активированных макрофагов, естественных и Т-киллеров, а также дендритных клеток для иммунотерапии опухоли, начатые еще в 60-е гг., продолжаются и усовершенствуются до настоящего времени. В последние годы для этих целей предложены различные способы активации макрофагов, дендритных клеток и NK-клеток in vivo.
Рисунок 1.Опухолевая клетка и Т-лимфоциты киллеры.
Несколько более широкое применение получило сочетание неспецифической иммунотерапии опухоли (в частности, введение некоторых цитокинов) с другими методами лечения онкологических больных. При некоторых формах лейкоза у детей, а также при раке почки человека, использование α-интерферона отдельно, а также в сочетании с химиотерапией, оказалось эффективным у некоторых из таких пациентов. Ряд ранних публикаций о классическом успехе применения вакцины БЦЖ для неспецифической иммунотерапии опухолей человека не были подтверждены при последующих испытаниях и, более того, в эксперименте на животных было показано, что введение БЦЖ подавляет адаптивный противоопухолевый иммунитет.
Специфическая иммунизация против опухоли может быть эффективна лишь при определенных ограничивающих условиях: а) в период, когда опухолевых клеток в организме очень мало и все они иммуночувствительны, то есть экспрессируют СТОА; б) если в момент иммунизации иммунная система хозяина не подавленна (способна к ответу); в) если имеется соответствующий препарат для эффективной иммунизации. Очевидно, что такие условия в лучшем случае складываются лишь до появления опухоли, на самом раннем этапе первичного опухолевого процесса, индуцируемого известным онкогенным вирусом, что возможно только в эксперименте на животных.
Для спонтанных опухолей эти условия реализовать невозможно, поскольку этиология индивидуальных опухолей и стадия канцерогенеза (до момента возникновения опухоли) остаются неизвестными. Для естественного предотвращения таких опухолей представляется важным сохранение функциональной активности всех типов эффекторов системы врожденного естественного противоопухолевого иммунитета.
Таким образом, на сегодняшний день существует два основных направления биотерапии опухолей: специфическая иммунотерапия и неспецифическая иммунотерапия. К специфической иммунотерапии относится использование противоопухолевых вакцин и моноклональных антител к конкретному виду опухолей или факторов роста клеток.
Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Оказалось, что МКА к определенным антигенам способны не только вызывать иммуно–опосредованную (антитело– и комплемент–зависимую) цитотоксичность, но и непосредственно вызывать апоптоз в клетках–мишенях.
Примером подобного препарата является Эрбитукс( Цетуксимаб), который представляет собой химерное моноклональное антитело IgGl, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР контролируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы. Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающую характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность (ЗАКЦ)).В опытах in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.В настоящее время в арсенале врача находятся более 10 препаратов на основе моноклональных антител. Наиболее известные из них – Мабтера, Герцептин, Авастин и другие.
Успешные испытания препаратов направленного действия на основе МКА и низкая токсичность большинства из них позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и значительно улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.