При хронической гипергликемии уровень глюкозы в клетках, не являющихся мишенями для инсулина (нервной, соединительной тканей, глаз, почек), резко возрастает (схема 1).
Естественно, активность плазматической гексокиназы не рассчитана на такие цифры моносахарида, последний начинает преобразовываться иными способами. Часть избыточной глюкозы под влиянием редуктазы восстанавливается в сорбитол, который с участием полиолдегидрогеназы может окислиться во фруктозу. Появление и накопление этих веществ (глюкозы, сорбитола, фруктозы) в необычных количествах внутри клеток хрусталика и в нейронах грозит патологическим ростом осмотического давления (гипергидратацией). Эти реакции стимулируют истощение запасов НАДФН, снижение окислительно-восстановительного потенциала и уменьшение способности клеток синтезировать АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. В настоящее время проходит испытания целая группа ингибиторов редуктазы (тетраметил-глутаровая кислота, альрестатин, сорбинил, толсерат, хроман) для предупреждения развития диабетической катаракты и демиелинизации нейронов при СД. Имеются обнадёживающие как экспериментальные, так и клинические результаты.
Установлено, что моносахариды могут находиться как в открытой (формула Фишера), так и циклической (Хеуорса) формах, но константа равновесия между ними различна. Глюкопиранозные и фруктофуранозные циклы более устойчивы, но мало активны, а в открытом виде глициды обладают высокой реакционной способностью и могут реагировать с -ОН, -NH2 группами белков, полисахаридов, нуклеотидов и липидов даже в отсутствии ферментов (реакция называется гликозилированием, или гликированием), что приводит к нарушению конфигурации их молекул, изменению свойств (инактивации энзимов, уменьшению сродства рецептора к лиганду). Особенно опасно это явление для медленно обменивающихся белков (коллагена, эластина, протеинов базальных мембран, межклеточного матрикса).
У разных моносахаридов регистрируются различная способность к гликозилированию в зависимости от соотношения их открытой и кольцевой форм (таблица 5).
Анализируя вышеуказанные данные, следует отметить, что уровень гликозилирования глюкозы меньше, чем у фруктозы в 7,5 раз, чем у галактозы - в 4,7 раза, чем у глюкозо-6-фосфата – в 50 раз, и у фруктозо-6-фосфата – в 75 раз. Но так как величины глюкозы в сыворотке крови значительно превышают цифры углеводов, поэтому именно она вносит свой основной вклад в вышеназванный процесс. Исходя из этого, понятно почему замена пищевой глюкозы на трудно усваиваемую фруктозу может быть причиной осложнений, связанных со стимуляцией гликозилирования внеклеточных протеинов. Как у фруктозы, так и у галактозы регистрируется наибольший процент молекул в открытой форме, поэтому они более активно взаимодействуют с белками неферментативным путём.
Наиболее интенсивно данному процессу подвергаются: в протеинах гидроксильные группы серина, N-концевые аминогруппы, аргинил-гуанидиновые остатки, в нуклеотидах – гуаниловые основания, в глицерофосфатидах – аминогруппы фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина. Степень гликозилирования реакционных групп зависит от их типа, гликирующего агента, наличия катализирующих факторов – фосфатов, катионов металлов в восстановленной форме (Fe2+, Cu2+) длительности контакта с перечисленными компонентами, времени полужизни белка в системе циркуляции.
В эритроцитах здорового человека может находиться до 6% гликозилированного Нb (HbA1с), у больных СД его содержание резко увеличено. Он обладает повышенным сродством к кислороду, что обусловливает развитие гипоксии в различных тканях. У пациентов с диабетом количественное определение фруктозаминов (в первую очередь гликозилированного гемоглобина) служит маркёром степени контролируемой гипергликемии.
Установлено, что в физиологических условиях около 6-15% альбуминов сыворотки крови присутствует в гликированной форме. Однако превышение этого уровня приводит к повреждению выполняемой альбуминами и глобулинами транспортной функции (переноса Fe, Cu, билирубина). Подобная модификация коллагена, тубулина, эластина нарушает деятельность всех видов соединительных тканей (мелких и крупных сосудов, вызывая ретинопатию, ангиопатии сосудистых клубочков почек – нефропатии, хрящевой ткани – пародонтоз, артриты, артрозы).
Ускоряет развитие данных патологий и гликирование ГАГов (гепаринсульфата, дерматансульфата). Взаимодействие глюкозы с апопротеинами ЛПОНП замедляет скорость гидролиза содержащихся в них ТАГов (уменьшается сродство активного центра ЛПЛ к субстрату), что способствует гипертриацилглицеролемии.
Норма Сахарный диабет
 | |||
 | |||
Кровь Миоцит Кровь Миоцит
Гликоген Гликоген
Глюкоза глюкозо-6-фосфат Глюкоза глюкозо-6-фосфат
 | |||
 |
НАДН+Н+ НАДН+Н+
 | |||||
 | |||||
| |||||
HbO2 О2 ЭТЦ HbA1cO2 О2 ЭТЦ
ПВК ПВК
|
пируват- пируват-
|
лактат лактат лаза лактат лактат лаза
НАД+ ОА НАД+ ОА
 |  | ||||||
 | |||||||
 | |||||||
НАДН+Н+ НАДН+Н+
|
HbO2 О 2 HbA1c O2 О2
Ацетил КоА Ацетил КоА
ЭТЦ ЭТЦ
ЦТК ЦТК
Схема 6. Судьба лактата мышц в норме и при сахарном диабете
Гликозилирование ЛПНП снижает их аффинность к рецепторам фибробластов, отвечающих за их катаболизм. Накопление ЛПНП грозит не только развитием атеросклероза. Их мицеллы, агрегируя на эритроциты, увеличивают толщину плазмолеммы последних, уменьшают тем самым скорость диффузии кислорода, способствуют гипоксии. Гликирование кристаллина и гликозамингликанов хрусталика повреждают его прозрачность (провоцирование катаракты). Подобная реакция с белками миелиновой оболочки усиливает их деградацию макрофагами, вызывая демиелинизацию нервных волокон (нейропатии). При взаимодействии фибриногена с глюкозой замедляется скорость его гидролиза, развивается гиперкоагуляция (повышенное свёртывание крови). Даже сам инсулин тоже гликозилируется, естественно, также меняются его свойства.
4. Увеличение уровня высших жирных кислот в крови. Данный симптом обусловлен дефицитом инсулина, что нарушает транспорт ВЖК в клетки-мишени. Мало того, параллельная гиперсекреция контринсулярных гормонов, обладающих липолитическим действием (адреналина, глюкагона, тироидных гормонов, СТГ), также способствует накоплению в крови свободных жирных кислот.
5. Изменение массы тела. Когда инсулинопения носит первичный характер, следовательно, тормозится синтез липидов, угнетается диффузия ВЖК в липоциты, снижается скорость окислительного декарбоксилирования ПВК и ПФП (поставщиков ацетил КоА и восстановленного НАДФ+ соответственно – основных участников биосинтеза ВЖК). Если при этом регистрируется гиперсекреция контринсулярных гормонов, то последнее явление ещё и усиливает липолиз. Такой вариант диабета встречается чаще у детей и юношества (диабет худых).
Сахарный диабет 2 типа развивается обычно в зрелом возрасте, его провоцирует переедание, панкреатит, усиленная выработка контринсулярных гормонов, стрессы, результатом чего служит хроническая гипергликемия, индуцирующая повышенную секрецию инсулина, который обеспечивает преобразование избыточной глюкозы в нейтральный жир (ожирение). Однако такая работа поджелудочной железы в форсированном режиме быстро истощает её, что и заканчивается развитием СД, но уже на фоне избыточной массы тел.
6. Гиперкетонемия. В крови здорового человека регистрируется ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты – продукты альдольной конденсации ацетил КоА. При СД скорость данной реакции возрастает, так как повреждено взаимодействие ацетил КоА с оксалоацетатом для своевременного запуска ЦТК. Это обусловлено нарушением стехиометрии вышеназванных соединений, так как угнетено преобразование ПВК в ОА из-за подавления активности пируваткарбоксилазы (см. выше – вследствие гиперсекреции контринсулярных гормонов). Мало того, в развитие гиперкетонемии вносит свой вклад усиление использования аминокислот с энергетической целью (так как снижена скорость гликолиза и сопряжённых с ним аэробных процессов катаболизма), а метаболитами распада кетогенных аминокислот (валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, тирозина) являются кетоновые тела. Чтобы предотвратить высокую гиперкетонемию, организм, опираясь на особенности строения и свойств ацетоацетата, декарбоксилирует последний. Образовавшиеся при этом СО2 и ацетон легко выделяются через лёгкие.
7. Гиперхолестеринемия. Обычно у больных СД уровень холестерина в крови превышает 6 ммоль/л. Это объясняется тем, что образовавшийся в печени из ацетил КоА и ОА цитрат по большей своей части не способен распадаться в ЦТК из-за гипоксии. Поэтому, выходя из митохондрий, он расщепляется в цитоплазме на свои исходные соединения. Цитоплазматический ацетил КоА (схема 4) может служить субстратом в синтезе или ВЖК, или ХС. Но чтобы индуцировать образование первых, требуется получить малонил КоА путём карбоксилирования ацетил КоА. Как отмечено выше, фермент этой реакции угнетается контринсулярными гормонами, и основной процент вышедшего из митохондрий ацетил КоА направляется на генез холестерина.
8. Гипертриацилглицеролемия. Наблюдающаяся у больных СД повышенная концентрация ВЖК в крови (см. выше) способствует их проникновению в цитоплазму гепатоцитов. Но использование этих веществ с энергетической целью не растёт, так как они не могут преодолеть мембрану митохондрий (из-за дефицита инсулина повреждена работа переносчика – карнитиновой системы). И, накапливаясь в цитоплазме клеток, ЖК отправляются в липогенез (жировое перерождение печени, или стеатоз), включаются в ЛПОНП и выделяются в кровь, где и задерживаются из-за пониженной активности ЛПЛ.
9. Дислипопротеидемия. Все выше перечисленные сдвиги в липидном метаболизме (усиленный синтез ХС, гликозилирование липопротеинов) способствуют увеличению вклада ЛПОНП, ЛПНП с одновременным понижением значений ЛПВП.
10. Нарушение перекисного гомеостаза. Как известно, гипоксия, характерная для СД, служит одним из индукторов перекисного окисления липидов. Мало того, из-за угнетения ПФП подавляется восстановление НАДФ+, так необходимого в качестве компонента антирадикальной защиты. Отсюда у больных регистрируются повышенные цифры различных метаболитов ПОЛ и малонового диальдегида.
Исследованиями последних лет установлено, что окислительный стресс, сопровождающийся значительным увеличением уровня свободных радикалов и приводящий к интенсификации ПОЛ, блокирует синтез белков и нуклеиновых кислот, подавляет гликолиз, способствует разобщению биологического окисления и окислительного фосфорилирования, - что вызывает нарушение функций многих тканей.
11. Гиперазотемия. Традиционно этим термином обозначают сумму величин низкомолекулярных азотсодержащих соединений (мочевину, аминокислоты, мочевую кислоту, креатин, креатинин и др.). Гипераминоацидемия при СД обусловлена: 1) угнетением проницаемости мембран для аминокислот; 2) замедлением использования последних в биосинтезе белков, так как снижена скорость ПФП – источника рибозо-5-фосфата – облигатного компонента мононуклеотидов, служащих участниками образования РНК – матрицы в синтезе протеинов (схема 4). Оба (1,2) повреждения вызваны дефицитом инсулина. А в избытке многие контринсулярные гормоны обладают катаболическим эффектом (таблица 2), то есть активируют протеолиз, что также обеспечивает гипераминоацидемию.
Кроме того, нарушение использования глюкозы с энергетической целью при СД за счёт действия тех же контринсулярных гормонов вызывает усиление глюконеогенеза (схема 5), в первую очередь, из аминокислот и ускорение распада их кетогенных аналогов с образованием кетоновых тел – неплохих источников энергии. Одним из конечных продуктов обоих преобразований будет аммиак, обезвреживаемый путём синтеза мочевины. Следовательно, при СД в крови регистрируется повышенный уровень этого вещества (гиперкарбамидемия), внося свой вклад в гиперосмолярность.
12. Снижение защитных сил. Вследствие дефицита инсулина замедлена скорость синтеза белков (см. выше), в том числе иммуноглобулинов. Мало того, часть из них после гликозилирования (см. выше) теряет свои свойства, отсюда объяснимо развитие у больных гнойничковых заболеваний, фурункулёза и т.д.
13. Повышение осмотического давления крови (гиперосмоляр-ность) из-за увеличения концентраций вышеперечисленных низкомолекулярных соединений (глюкозы, амино-, кетокислот, лактата, ПВК и т.д.).
14. Дегидратация (обезвоживание) тканей - следствие развития предыдущего симптома, а также полиурии.
15. Ацидоз из-за накопления кислых продуктов (ацетоацетата, β-оксибутирата, лактата, пирувата и т.д.).
16. Различные -урии. Глюкозурия, кетонурия, аминоацидурия, лактацидурия и т.д. из-за превышения их величинами почечного порога.
17. Неадекватно высокая удельная плотность мочи как результат развития соответствующих -урий.
18. Полиурия. 1) Для выведения с мочой разнообразных веществ требуется дополнительное количество воды (осмотический диурез); 2) естественный итог полидипсии (см. ниже).
19. Полидипсия. Обусловлена увеличением осмотического давления в плазме крови (пункт 13) и ростом потерь воды с мочой (пункт 18).
20. Полифагия - один из первых и главных симптомов СД. Из-за дефицита инсулина повреждена проницаемость мембран клеток-мишеней для глюкозы, аминокислот, ВЖК, то есть кровь «сытая», а клетки «голодные».
Подобные сдвиги в метаболизме грозят развитием самых различных осложнений (острых и хронических).
Наиболее серьёзные острые осложнения:
1) диабетический кетоацидоз;
2) диабетический лактоацидоз;
3) гиперосмолярная бескетонная кома;
4) гипогликемическая кома (таблица 6).
Главными звеньями диабетического кетоацидоза являются гипергликемия (больше 10 ммоль/л), отсюда глюкозурия, повышение уровней азота мочевины, креатинина, иногда лактата – всё это провоцирует гиперосмолярность плазмы, а накопление кетоновых тел - гиперкетонемию. Последний симптом обусловливает метаболический ацидоз (снижение содержания бикарбонатов плазмы крови). Поэтому в почках происходит задержка протонов, усугубляя накопление кислых продуктов (в тяжёлых случаях рН падает ниже 7,0). Данный процесс возбуждает дыхательный центр, углубляет и урежает дыхание (дыхание Куссмауля). Вследствие усиления выведения через лёгкие СО2 уменьшается вероятность сдвига рН, но при этом одновременно увеличивается дефицит бикарбонатов. Тяжёлая гипоксия мозга, обусловленная повышением уровня Нb A1c, снижением количества 2,3-дифосфолглицерата в эритроцитах, интоксикация, гипокалиемия также служат причиной угнетения сознания (ступора и комы) (таблицы 6, 7).
Таблица 6
Клиническая картина
острых осложнений сахарного диабета
| Показа- тель | Кетоацидотичес- кая кома | Гиперосмолярная кома | Гиперлактацидоти-ческая кома | Гипогликемичес-кая кома |
| Кровь | - гипергликемия < 40 ммоль/л | - гипергликемия > 40 ммоль/л | - нормогликемия или чуть выше | - гипогликемия < 2,5 ммоль/л |
| - гиперкетонемия | - нормокетонемия | - нормокетонемия | - кетонемия в нор- ме или снижена | |
| - | - рост количества свободных ВЖК | - | - | |
| - гиперкарбамид- емия | - | - | гипераммониемия | |
| - снижение уровня бикарбонатов | - | - снижение уровня бикарбонатов | - | |
| - гипокалиемия | - | - | - | |
| - ацидоз | - | - ацидоз | - ацидоз | |
| - гиперосмоляр- ность | - гиперосмолярность | - | - | |
| - | - рН близка к норме | - | - | |
| - | - | - гиперлактацид- емия | - гиперлактацид- емия | |
| - | - | - увеличение содер- жания пирувата | - | |
| - | - | - | гипераммониемия | |
| Моча | - глюкозурия | - глюкозурия | - глюкозы нет | - глюкозы нет |
| - кетонурия | -кетонурия отсутствует | - кетоновых тел нет | - кетоновых тел нет | |
| - увеличение относительной плотности | - | - | - | |
| - | - часто протеинурия | - | - | |
| Характер дыхания | - большое, Куссмауля, запах ацетона | - поверхностное, учащённое, без запаха ацетона | - большое, Куссмауля, без запаха ацетона | - без изменений |
| Кожа | - бледная, сухая | - сухая | - сухая | - бледная, влажная |
| Темпе- ратура | - < или в норме | - часто > | - часто < | - в норме |
| Симпто-мы пора-жения нервно-мышеч-ного ап-парата | - снижен тонус мышц, гипотония глазных яблок | - мышечный гипертонус, нистагм | - сонливость, иногда двигательное беспокойство | - ригидность мышц, повышение сухожильных рефлексов |
Таблица 7
Отличительные особенности гиперосмолярной
и кетоацидотической ком
| Гиперосмолярная кома | Кетоацидотическая кома |
| сахарный диабет 2 типа | сахарный диабет 1 типа |
| Кома | |
| Чаще | Реже |
| Ацидоз | |
| Нет | Есть |
| Гипергликемия | |
| > 40 ммоль/л | Не достигает 40 ммоль/л |
| Кетоновые тела | |
| В норме | Гиперкетонемия |
| Свободные ВЖК | |
| < 1000 ммоль/л | > 1500 ммоль/л |
| ИБС | |
| Часто | Редко |
| Тромбоз | |
| Часто | Редко |
| Смертность | |
| 20 – 50% | 1 – 10% |
Классический признак при этом – запах ацетона изо рта. Подобная декомпенсация провоцируется пищей, богатой жирами, и тормозится в присутствии углеводов.
В основе редко встречающегося диабетического лактоацидоза лежит развитие высокой гиперлактацидемии (см. выше), чему способствуют тканевая гипоксия и нарушение кислотно-щелочного состояния, а также гормональный дисбаланс (высокие концентрации СТГ, катехоламинов и др.), сопровождается падением доли бикарбонатов, ростом уровня пирувата, отсутствием кетоацидоза.
Гиперосмолярная бескетонная кома чаще встречается у больных среднего и пожилого возраста. Для неё характерна высокая гипергликемия (более 55 ммоль/л), естественно, отсюда резкий подъём осмолярности плазмы крови, выраженная внутриклеточная дегидратация, появление глюкозы в моче, что обусловливает осмотический диурез (потерю воды и электролитов). В отличие от первого осложнения у подобных больных не регистрируется гиперкетонемия и кетонурия (таблицы 6, 7).
Гипогликемическая кома может возникнуть при передозировке инсулина, пропуске или задержке приёма пищи, при алкогольной интоксикации, после длительной физической нагрузки в сочетании с беременностью. Глюкоза, как и кислород, имеет исключительно важное значение для метаболической активности мозга и падение её концентрации (меньше 2,5 ммоль/л) приводит к развитию тяжёлой энцефалопатии (апатии, оглушённости, гиперкинеза, нистагма и др.). Предшествует клинике гипогликемической комы возбуждение симпато-адреналовой системы (слабость, потливость, бледность, тахикардия, голод, тревога, возбудимость, тремор).
Среди поздних хронических осложнений выделяют, в первую очередь, сосудистые (микро- и макроангиопатии). Чаще поражается сосудистая оболочка глаз, развивается ретинопатия с возможной потерей зрения, страдают клубочки в нефроне, сосуды головного мозга, миокарда, периферических нервов с риском возникновения трофических язв стопы, гангрены нижних конечностей; высока вероятность автономной нейропатии, вызывающей гастроинтестинальные, урогенитальные, сердечно-сосудистые симптомы и половую дисфункцию. Хроническую гипергликемию сопровождает также повышенная восприимчивость к инфекциям, часто встречается пародонтоз. Основные факторы их провоцирования: а) прямое токсическое действие глюкозы, активирующее протеинкиназу С; б) неферментативное гликозилирование структурных белков; в) активация образования свободных радикалов. Свой вклад в появление макроангиопатий вносит прогрессирование при СД атеросклеротического процесса (см. выше).