Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминант-ному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны след щие варианты генотипов у потомства (рис. IX.5).
Каждый будущий ребенок вне зависимости от его пола имеет 50 %-ную вероятность получить как ген А (и, следовательно, быть пораженным), так и «нормальный» ген а и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребенка.
На сегодняшний день описано более 2500 аутосомно-доминантных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1 -го типа (болезнь Реклингхаузена), синдром Элерса—Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и другие. На рис. IX.6 изображена родословная, характерная для аутосом-но-доминантного типа наследования.
примером аутосомно-доминантного заболевания является синдром Марфана —
генерализованное поражение соединительной ткани. Больные с синдромом Марфана высокого роста, у них длинные конечности и пальцы, характерные изменения скелета в виде сколиоза, кифоза, искривления конечностей. Часто поражается сердце, характерным признаком является подвывих хрусталика глаза. Интеллект таких больных обычно сохранен.
При некоторых аутосомно-доминантных заболеваниях наблюдаются случаи пропуска, или «проскакивания», поколения, т.е. индивид имеет пораженного родителя и больного потомка, а сам остается здоровым (рис. IX.7).
Доминантно наследуемые заболевания характеризуются широким клиническим полиморфизмом даже среди родственников одной семьи. Например, при синдроме Марфана у одного больного могут наблюдаться незначительные нарушения опорно-двигательного аппарата, слабая степень миопии, в то время как у другого — выраженные деформации грудной клетки, поражение суставов, отслойка сетчатки и аневризма аорты.
Больные с аутосомно-доминантными формами патологии часто социально адаптированы, могут иметь детей, но в будущем для каждого их ребенка существует 50 %-ный риск иметь аналогичное заболевание.
Однако существуют и такие аутосомно-доминантные заболевания, при которых репродуктивная функция либо снижена, либо нарушается полностью.
Значительная часть пациентов с подобными заболеваниями являются новыми мутантами, т. е. они получили патологический ген от одного из фенотипически нормальных родителей, в половых клетках которого произошла мутация. Новая мутация — довольно распространенное явление для аутосомно-доминантных, тяжело протекающих заболеваний (табл. IX. 1). Примером может служить ахондроплазия — тяжелое поражение скелета с выраженным укорочением конечностей и увеличенным размером головы (псевдогидроцефалия). При этом у 80 % больных заболевание регистрируется как спорадический случай, являющийся следствием мутации, возникшей в зародышевых клетках одного из родителей. Очень важно идентифицировать подобные случаи (новой мутации), так как риск рождения следующего больного ребенка в данной семье не превышает популяционный.
В целом основными признаками, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются следующие:
1) заболевание проявляется в каждом поколении без пропусков. Исключения составляют случаи новой мутации или неполной пенетрантности (проявляемости) гена;
2) каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50 %-ный риск унаследовать это заболевание;
3) лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто и в одинаковой мере;
4) наблюдается «вертикальный» характер передачи заболевания в родословной, т. е. больной ребенок имеет больного родителя;
5) непораженные члены семьи свободны от мутантного гена, и в этой связи риск рождения больного ребенка сопоставим с частотой мутации.
^ Тема 21. Аутосомно-рецессивный тип наследования заболеваний
Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только у гомозигот, которые получили по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Заболевание может повторяться у сибсов про-банда, но иногда встречается и в боковых ветвях родословной. Характерным для аутосомно-рецессивных заболеваний является брак типа АахАа (оба родителя здоровы, но являются носителями мутантного гена) (рис. IX.8).
Вероятность рождения больного ребенка (аа) в браке двух гетерозиготных носителей мутантного гена составляет 25 %. Дети с рецессивными заболеваниями имеют, как правило, фенотипически здоровых родителей, и только после рождения больного ребенка ретроспективно можно установить генотип родителей и определить прогноз для будущих детей. Пример родословной с аутосомно-ре-цессивным типом наследования патологии приведен на рис. IX.9.
В популяции встреча двух носителей редкого аутосомно-рецессивного гена — нечастое событие, однако вероятность его значительно возрастает в случае родства супругов. Именно поэтому рецессивные заболевания часто проявляются в кровнородственных браках (рис. IX. 10).
По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.
На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецессивных заболеваний. Основные методы их предупреждения — медико-генетическое консультирование семей и дородовая диагностика (в случае заболеваний, для которых разработаны методы внутриутробной диагностики). Аутосомно-рецессивные болезни формируют значительную часть сегрегационного генетического груза за счет высокой частоты патологического аллеля в популяции.
для возникновения редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие условия:
1) родители больного ребенка, как правило, здоровы;
2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;
3) повторный риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25 %;
4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сиб-ства;
5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-ре-цессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.