Характеристика лекарственной формы
Лекарственные формы для инфузий являются обособленной группой лекарственных форм, вводимых в организм с нарушение целостности кожных покровов и в больших объемах. Данный способ введения лекарств получил широкое применение благодаря ряду преимуществ:
а) быстрое действие;
б) точность дозирования;
в) введение лекарств минуя защитные барьеры организма (ЖКТ, печень), способные изменять, а иногда и разрушать действующие вещества;
г) возможность введения лекарств больному в бессознательном состояние;
д) возможность введения лекарственных веществ, для которых невозможны другие способы введения (антибиотики, гормоны, ферменты).
Парентеральное применение препаратов предполагает нарушение кожного покрова, что связано с возможным инфицированием патогенными микроорганизмами и введением механических включений. Поэтому стерильное производство по сравнению с другими отраслями промышленности имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к инъекционным лекарственным формам. Главные из них:
• отсутствие механических примесей,
• стерильность,
• стабильность,
• апирогенность,
• изотоничность,
• изоионичность,
• изогидричность (последние три требования предъявляются к отдельным инъекционным растворам, что указывается в соответствующей нормативно-технической документации (НТД)).
Физиологические и кровезамещающие растворы являются самой сложной группой инъекционных растворов. Физиологическими называются растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и переживающих органов и, не вызывать существенных сдвигов физиологического равновесия в организме. Растворы, по свойствам максимально приближающиеся к плазме человеческой крови, называются кровезамещающими растворами (жидкостями), или кровезаменителями. Физиологические растворы и кровезаменители должны быть прежде всего изотоничными. Но одного этого условия недостаточно. Они, кроме того, должны быть изоионичными, т.е. содержать хлориды калия, натрия, кальция и магния в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови.
Физиологические растворы и кровезаменители, кроме изотонии и изоионии, должны также отвечать требованиям изогидрии, т.е. иметь рН раствора, равный рН плазмы крови (рН крови 7,36). При этом весьма существенно, чтобы они обладали способностью сохранять концентрацию водородных ионов на одном уровне. В крови это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов реакции) в виде карбонатной системы (гидрокарбонат и СО2), фосфатной системы (первичный и вторичный фосфаты) и белковых систем, которые по природе являются амфолитами и, следовательно, могут удерживать и водородные и гидроксильные ионы. Благодаря этим буферам реакцию крови нелегко изменить. Они принимают на себя и ослабляют все воздействия, направленные на изменение реакции среды. По аналогии с кровью в кровезаменители и физиологические растворы вводятся аналогичные регуляторы рН среды, в результате которых они становятся изогидричными.
Требования, предъявляемые к производству инфузионных растворов
ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» стал настольной книгой большинства специалистов и руководителей производства и качества на отечественных фармпредприятиях. Освоение стандарта позволило начать общаться на одном языке и с зарубежными аудиторами, и с зарубежными проектировщиками и специалистами по производству и качеству. Мы стали более понятны мировому фармацевтическому сообществу. В 2010 г. завершено широкомасштабное строительство нового производственного корпуса ОАО НПК «Эском», лидирующего в рейтинге производителей инфузионных растворов. Компанией было спроектировано и построено производство инфузионных растворов общей площадью 1500 кв. м класса чистоты D, C (ГОСТ Р 52249-2004) из ограждающих конструкций собственного производства системы «Фармстронг».
Технологическая линия включает весовую и комнату прокаливания, отделение водоподготовки и получения воды для инъекций, отделения накопления упаковки, мойки, розлива, укупорки, стерилизации полупродукта, термальной обработки и обеззараживания. Среди вспомогательных помещений (помимо помещения персонала) - передаточные камеры и шлюзы, отделения стирки и сушки спецодежды, моечные, весовые, приборные и дозовочные комнаты, боксы и прочее. Также были оборудованы химическая и бактериологическая лаборатории.
Как внутривенные препараты, инфузии должны производиться в чистых помещениях, в которых контролируется концентрация взвешенных в воздухе аэрозольных частиц и поддерживается температурно-влажностный режим. Чистые помещения проектируются и строятся так, чтобы при эксплуатации обеспечивать проведение соответствующих производственных операций. Все элементы конструкций системы надлежащим образом исполняют ограждающе-изолирующие функции для чистых помещений, не создают загрязнений, не выделяют микрочастицы и микроорганизмы, исключают скопление пыли и накопление статического электричества.
Системы вентиляции и кондиционирования воздуха в производствах с чистыми помещениями предназначены для обеспечения заданных классов чистоты воздуха. Система вентиляции и кондиционирования обуславливает восстановление класса чистоты, если были внесены загрязнения в чистое помещение, поддерживает необходимый перепад давления воздуха и параметры микроклимата в соответствии с техническими требованиями и санитарными нормами, удаляет вредные вещества и, конечно, служит для подачи наружного воздуха. Как видите, задач у системы воздухоподготовки много. Решить их помогает трехступенчатая, а в некоторых случаях и четырехступенчатая система очистки воздуха. Заданные параметры воздуха поддерживаются в рабочем режиме системой автоматизации для обеспечения надежного и эффективного функционирования вентиляции.
Чистые помещения для производства стерильных лекарственных средств классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии. Для обеспечения соответствия чистых помещений требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например: зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях;
В-зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильных лекарственных средств.
Помещения 1-го класса чистоты предназначаются для выгрузки и наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка флаконов, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса - для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.
Требования к другим параметрам (температуре, относительной влажности и др.) зависят от продукта и характера технологических операций. Эти параметры не связаны с классами чистоты.
Подготовка оборудования
Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации.
Конструкция, установка и расположение оборудования, мест соединения и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования.
Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и / или стерилизацию этого оборудования (зоны).
Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70 °С.
Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.