В развитии алкоголизма могут участвовать две системы генов:
· Гены, отвечающие за синтез белков, регулирующих метаболизм алкоголя;
· Уже известные нам гены, обеспечивающие синтез и распад нейромедиаторов. В частности, все того же дофамина, серотонина, ГАМК и др. Также сюда относятся гены, обеспечивающие синтез самих этих рецепторов.
Почти общеизвестный пример, демонстрирующий действие первой системы генов - быстрое развитие пристрастия к алкоголю у жителей Чукотки, не знакомых с алкоголем в своей культуре. Однако данный пример не является адекватным, поскольку по набору ферментов чукчи не имеют значительных отличий от, например, русских. Интереснее другой феномен, открытый в 70-х годах прошлого века. У населения юго-восточной Азии - китайцев, корейцев и японцев, обнаружили так называемый «флаш-синдром» (от английского flush - прилив крови; румянец) - после небольшого количества выпитого алкоголя им становилось плохо: учащалось сердцебиение, поднималось давление, и больше пить они не могли. Оказалось, что у них неактивна митохондриальная ацетальдегиддегидрогеназа, а алкогольдегидрогеназа, наоборот, очень активна. B результате, у них этанол быстро превращается в ацетальдегид, а тот, в свою очередь, расщепляется очень медленно. А именно ацетальдегид вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека после принятого алкоголя. Вариант гена, обеспечивающий развитие активной алкогольдегидрогеназы, называется «восточным», так же, как и вариант гена, синтезирующий малоактивную ацетальдегиддегидрогеназу. Таким образом, азиаты оказались как бы генотипически защищены от излишнего увлечения алкоголем.
В то же время, недостаточность алкогольдегидрогеназы и нормальная активность ацетальдегиддегидрогеназы способна приводить к быстрой и длительной интоксикации алкоголем, что влечет за собой быстрое развитие зависимости.
У большинства европейцев всё происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно, а второй - быстро. «Европейский» и «азиатский» варианты генов ферментов отличаются всего по одному нуклеотиду. Если у человека оба полученных от мамы и папы гена ацетальдегид-дегидрогеназы представлены «азиатской» версий, он просто не может выпить такое количество алкоголя, чтобы приобрести зависимость. То есть такое сочетание является протективным генотипом в отношении алкоголизма.
«Азиатский» вариант гена алкогольдегидрогеназы (также как «азиатский» вариант гена ацетальдегид-дегидрогеназы) обладает протективным эффектом в отношении алкоголизма, но более слабо выраженным. В Юго-Восточной Азии его имеют более 70% населения, на Ближнем Востоке - около половины, в Европе - до 5-8%. Интересно, что у чукчей частота встречаемости его такая же, как у европейцев. Вопреки распространенному мнению, они не отличаются от, например, русских, по этим ферментам.
До открытия в 1970-х гг. этих генетических различий между населением разных стран меньшее количество потребляемого в некоторых странах алкоголя приписывали исключительно социальным условиям. Сейчас ясно, что здесь есть и генетический вклад. Однако социальные условия нельзя не учитывать. На Ближнем Востоке генетические особенности сочетаются с культурным (религиозным) запретом на спиртное. Однако, по крайней мере, одна из групп ближневосточного происхождения - евреи - такого строгого религиозного запрета не имеет. Тем не менее, евреи потребляют меньшие дозы алкоголя, чем европейские народы, и среди них реже встречается алкоголизм. Проведенное в Израиле исследование разных групп мигрантов из Европы показано, что евреи, приехавшие из России, потребляют большие количества алкоголя, чем выходцы из других стран. Генетические они друг от друга не отличаются - частота проективного варианта алкоголь-дегидрогеназы в разных группах евреев близка. Предполагается, что эти различия отражают социокультурные установки по отношению к алкоголю в разных странах.
В Африке с алкоголизмом связаны варианты другого участка гена алкоголь-дегидрогеназы. В этом участке также найдена точечная мутация - замена одного нуклеотида. Исследовали матерей-афроамериканок, непьющих и пьющих «более одного дринка в день», и оценивали состояние их детей в возрасте одного года. Оказалось, что у непьющих матерей генотип не оказывал влияния на уровень развития ребенка. А у пьющих носители мутантного гена оказались защищенными от действия алкоголя - их дети по развитию не отставали от детей непьющих матерей. В то же время дети пьющих матерей с обычным геном были менее развиты интеллектуально и физически.
Зависимость от алкоголя развивается весьма схожим с опиатами способом. Активируется все та же система вознаграждения, ответственная за положительное подкрепление. Задействуются дофаминергическая, опиоидная и серотонинергическая система (здесь предполагается постепенное вовлечение и остальных систем).
Что же касательно второго механизма развития алкоголизма? Здесь все происходит еще более схожим образом: дефекты нейромедиаторных систем ведут к стремлению компенсировать дефицит нейромедиатора (вызванный либо недостаточностью его синтеза, либо снижением числа рецепторов). Опять же, способ компенсации может быть выбран как деструктивный - пристрастие к алкоголю или схожим веществам, так и относительно благоприятный - спорт и подобные увлечения.
Последствия алкоголизма ничуть не менее печальны, чем последствия наркомании. Алкоголь, являясь не только мутагеном, но и химически агрессивным фактором по отношению к клетке, вызывает при хроническом употреблении довольно яркую картину заболевания алкоголизмом, сопровождаемую социальной и физической деградацией.
Как и при опийной наркомании, склонность к алкоголизму способна передаваться в ряду поколений, обеспечивая накопление мутантных аллелей описанных мной групп генов в популяции и увеличение заболеваемости этими социально-психофизиологическими болезнями: наркоманиями.
С давних пор люди предполагали наличие врожденной предуготовленности развития алкоголизма. Известно выражение Плутарха: «От пьяниц рождаются пьяницы». Священники не упускали случая поучать прихожан тому, что неискупленный грех отцов обусловливает передачу пьянства и алкоголизма от поколения к поколению. Религиозная и медицинская литература XIX века имела частые ссылки на семейные аспекты алкоголизма. Однако только во второй половине XX века были предприняты серьезные научные исследования так называемой «семейной трансмиссии», т.е. передачи алкоголизма. Наиболее известны работы Дональда Гудвина. Из них следует, что наличие алкоголизма в семье увеличивает шанс стать алкоголиком в четыре-пять раз. Значительное количество случаев алкоголизма можно отнести к «семейным».
Крупное исследование Д. Гудвина было выполнено на материале приемных детей, тех, у которых биологический родитель страдал алкоголизмом, но в воспитании участия не принимали, детей с самого раннего возраста воспитывали другие люди. Оказалось, что 18% из этих приемных детей стали алкоголиками в молодом возрасте (до 30 лет), что в четыре раза превышало число случаев алкоголизма в контрольной группе «приемышей», у которых биологические родители не страдали алкоголизмом. Исследования проводились в Дании, где доступ к сведениям о приемных детях был достаточно легким.
За исключением алкоголизма, приемные дети не наследовали каких-либо других психических заболеваний, т.е. по уровню психических отклонений они не отличались от общей популяции.
Были обследованы также дети алкоголиков, которые воспитывались биологическими родителями. Показатели алкоголизма у них были примерно такими же, что и в группе усыновленных.
Подводя итоги этим и другим работам по изучению влияния генетических факторов алкоголизма, Д. Гудвин делает выводы:
· дети алкоголиков обладают повышенной готовностью к алкоголизму (более предрасположены), независимо от того, воспитывают ли их родители-алкоголики или здоровые усыновители;
· дети алкоголиков восприимчивы только к алкоголизму, никаких других психических заболеваний у них не наблюдается.
Эти выводы касаются «семейного алкоголизма», который отличается от «несемейного» тем, что всегда имеет «семейную историю алкоголизма»; алкоголизм развивается в более молодом возрасте; протекает более злокачественно и требует специального лечения; риск увеличен только по отношению к алкоголизму, а не к другим психическим заболеваниям.
Очевидно, из-за последнего вывода работы Д. Гудвина подвергались сильной критике, особенно со стороны приверженцев морально-этического подхода к алкоголизму. В самом деле, с алкоголизмом и пьянством традиционно связывали случаи слабоумия, «психической дегенерации», психозов и другой патологии. Д. Гудвин же утверждает, что по крайней мере часть случаев алкоголизма наследуется (хотя далеко не в 100%, как при многих известных генетических заболеваниях) и алкоголизм при этом не «сцеплен» с какой-либо другой патологией. При проведении подобных исследований в США он получил такие же результаты.
И все же эти выводы не противоречат другим многочисленным данным о связях алкоголизма с депрессией, аномалиями характера и другими отклонениями в психической деятельности, если не считать алкоголизм однородной группой, а выделять некоторые типы и варианты течения, в том числе и «семейный».
В настоящее время многие исследователи (например, Ю.А. Антропов и В.М. Яворский) приходят к согласию относительно того, что до 40% всех случаев алкоголизма можно отнести к «первичному гередитарному», т.е. обусловленному в значительной степени, генетически. Остальные 60% также не представляют собой нечто однородное. Некоторая часть случаев алкоголизма действительно «сцеплена» с заболеваниями депрессивного круга и другими психобиологическими особенностями, о чем мы будем писать ниже. Когда алкоголизм как бы присоединяется к другому психическому заболеванию, говорят о «вторичном алкоголизме».
В.И. Полтавец с учетом генетической предрасположенности к алкоголизму выделяет четыре группы:
· лица, имеющие выраженную предрасположенность к алкоголизму и высокую интенсивность алкоголизации;
· лица с низкой генетической предрасположенностью к алкоголизму и небольшой интенсивностью алкоголизации;
· лица, имеющие выраженную предрасположенность к алкоголизму, но низкий уровень алкоголизации;
· лица с интенсивной алкоголизацией, но без наследственной предрасположенности к алкоголизму.
Вторая и четвертая группы - «фенотипически здоровые» по отношению к алкоголизму люди, но это не значит, что у них не может быть «алкогольных проблем». В этих случаях большее этиологическое значение при возникновении зависимости от алкоголя имеют социальные и психологические факторы. Третья группа - люди, которые по различным социальным и психологическим факторам не реализуют наследственную предрасположенность к алкоголизму. Первая группа - это наиболее «типичные» алкоголики.
Алкоголизм обычно формируется при наличии определённых факторов генетической и биохимической предрасположенности. Наследственная предрасположенность к развитию алкогольной зависимости относится к полигенной. Основные направления в изучении наследственной предрасположенности к алкоголизму связаны с исследованиями роли генетических факторов, детерминирующих действие алкоголя на рецепторы головного мозга и его метаболизм в организме. Результаты последних исследований подтверждают, что подверженность алкоголизму ассоциирована с повышенной толерантностью к этанолу, то есть с более высокими порогами чувствительности ЦНС к алкоголю.
В настоящее время активно изучают действия алкоголя на различные структуры ЦНС. Известно, что алкоголь оказывает свое влияние, взаимодействуя с рецепторами различных нейромедиаторов. Рецепторы нейромедиаторов ЦНС генетически детерминированы, поэтому возникновение мутаций в них может служить одной из причин наследственной предрасположенности к алкоголизму. В частности, установлена ассоциация алкоголизма с определёнными аллелями генов рецепторов у-аминомасляной кислоты и дофамина ЦНС.
Метаболизм этанола, главным образом его окисление, осуществляется в печени с участием трёх ферментных систем: алкоголь дегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и цитохрома Р4502Е1 (CYP2E1). Молекулярная структура и функциональная активность этих ферментов генетически детерминированы, причём для них характерен генетический полиморфизм. Различные аллели генов кодируют подгруппы ферментов, которые отличаются по скорости метаболизма этанола. Возникновение мутаций в генах приводит к синтезу функционально неполноценных ферментов. Ряд аллелей указанных ферментов (особенно алкоголь дегидрогеназы) ассоциируются с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
О наличии генетической предрасположенности к злоупотреблению алкоголем свидетельствуют экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями было показано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) в условиях свободного доступа к алкоголю разделяются на три группы: с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя или наркотиков, низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления и умеренным потреблением алкоголя.
Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребления алкоголя удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденной высокой или низкой мотивацией потребления алкоголя. Эти факты, несомненно, доказывают наличие генетического контроля склонности к потреблению алкоголя.
Изложенное выше свидетельствует о необходимости разработки новой стратегии дифференцированной профилактики, которая включает общие социально-психологические и воспитательно-образовательные программы для всего населения и специальные программы для лиц, особенно детей. С наследственной предрасположенностью к этим заболеваниям, которые могут включать в себя медико-биологические методы коррекции, в том числе и методы генной инженерии.
На основании проведенных исследований предлагаются следующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенности к злоупотреблению алкоголем:
1. Наличие 2 кровных родственников или более, страдающих алкоголизмом или наркоманиями.
2. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве.
3. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонность к депрессиям.
4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма.
5. Дефицит внимания.
6. Раннее курение и злоупотребление алкоголем.
7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны.
8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р300 в вызванном слуховом корковом электрическом потенциале.
9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, сопутствует низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК.
10. Низкая активность ДА-бета-гидроксилазы.
11. Повышенная частота встречаемости аллеля А1 гена DRD2 (А1/А2 > 1) и гетерозиготного генотипа 9/10 ДАТ (> 35%).
12. Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4.
Наличие более пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2-3 биологических) дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.
Заключение
Знание генов дает нам новую информацию о природе болезни, в данном случае алкоголизма. Открываются возможности для создания новых лекарств, ведь мишени для алкоголя могут быть в той же степени мишенями и для лекарственных веществ. Наконец, можно будет предсказывать риски развития алкоголизма у людей-носителей каких-либо «неблагополучных» генов, однако для таких предсказаний необходимо провести еще многие исследования. Конечно, сегодня вряд ли имеет смысл генетически исследовать всех детей на предмет того, не станут ли они в будущем алкоголиками. И вряд ли следует ожидать, что одними только лекарствами можно избавиться от алкоголизма. Но наследственная предрасположенность к заболеванию проявляется в том случае, если и гены, и среда действуют в одну сторону. Пока мы не можем менять гены, но мы можем изменить условия среды, чтобы снизить риск.
Генетические исследования алкоголизма подсказывают, какие профилактические меры можно предпринять. Здесь может идти речь не только о создании новых лекарств, но и о педагогических мерах. Например, в недавнем исследовании носителей упоминавшегося выше «рискового» варианта гена рецептора дофамина (DRD2 TaqA1) показано, что они менее чувствительны к негативному подкреплению, чем носители другого варианта гена. У них просто не включаются структуры, отвечающие за запоминание негативных результатов их выбора. Иными словами, они способны многократно наступать на одни и те же «грабли», у них не формируется установка на избегание действий, влекущих неприятные для них последствия. Можно предположить, что в воспитании таких детей эффективнее похвала за «хорошее» поведение, повторяемая последовательно и терпеливо, а наказание может не действовать или давать негативные результаты. Генетики, также как и медики, и психологи, пытаются понять, почему люди разные, и их подходы взаимно дополняют друг друга.
Список литературы
1. Анохина И.П., Николаева В.В., Чоговадзе А.Г. Структурные особенности гена дофамин-бета-гидроксилазы у больных алкоголизмом. Вопросы наркологии. 2008;
2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» СПб.: Интермедика, 2010;
3. Лекции по наркологии / Под ред. Н.Н. Иванца. - М.: Нолидж, 2010;
4. Николлс Дж., Мартин А., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу: Пер. с англ. Изд. 2-е. М.: Издательство ЛКИ, 2008.