ОснОвные цитокератины (II Типа)
К1. Экспрессируются в супрабзальном слое, при постмитотической дифференцировке. Сначала К1, потом он интегрируется в филаменты с К5/К14, потом синтезируется К10 и встраивается в филамент.
К2. Экспрессируются в супрабзальном слое. Образует гетеродимеры с К9, К10.
К3. У мышей вместо него К4.
К4. Супрабазальный слой эпителия полости рта, почек, матки, мочевого пузыря.
К5 и К14 – первичные кератины базального слоя эпителия. Продукция К5 корреллирует с митотической активностью, но не с дифференцировкой.
К6. Супрабазальный слой ладоней и подошв, внешняя оболочка волосяного фолликула. Изоформа К6 есть в дополнительном слое внешней оболочки волосяного фолликула. Продуцируется в гиперпролиферирующем эпителии при заживлении ран. Гиперпродукция при кожных заболеваниях и онкологии. Кодируются несколькими генами.
К7. Вторичный кератин однослойного эпителия.
К8. Формирует гетеродимеры с кислыми кератинами К18 и К19. К8 и К19 первыми начинают синтезироваться в эмбриогенезе в однослойных эпителиях, поэтому их считают первичными.
К71–K74 (K6irs1-4) и K75 специфичны для внутреннем основании оболочки волосяного фолликула человека. Ортологичные кератины мыши выполняют ту же функцию.
К71 продуцируется в кутикуле волосяного фолликула, слое Генле и слое Хаксли. Формирует гетеродимеры с к 25, 27, 28, которые также специфичны для внутреннего основания оболочки волосяного фолликула. Мышиный ортолог - mK6irs1. При его дефиците у мышей алопецея.
К72. Экспрессируется в конце кератинизаци слой Stratum spinosum -и в клетках внутреннем основании оболочки волосяного фолликула.
К73. Супрабазальный слой внутреннем основании оболочки волосяного фолликула.
К74 только в слое Хаксли внутреннем основании оболочки волосяного фолликула.
К75 Характерен для клеток сопровождающего слоя (companion layer) внутреннем основании оболочки волосяного фолликула. К75 филаменты ориентированы перпендикулярно длинной оси волоса.
Минорные цитокератины супрабазального слоя
К76. Супрабазальные клетки в верхнем слое эпителия твердого нёба и десны.
К77. Слабо экспрессируется в в супрабазальном слое эпителия человека, в протоках потовых желез.
К78. Эпителий языка человека.
К79. Человеческий эпителий и скелетные мышцы.
К80. В супрабазальном слое языка человека,
Кислые цитокератины (I типа)
К9. Супрабазальные слой эпидермиса подошв и ладоней, где их экспрессия может быть индуцирована фибробластами дермы. В интрадермальной части протоков потовых желез. Формирует гетеродимеры с К1 и К2.
К10. Главный кератин в постмитотических клетках супрпабазального слоя. Наличие К10 предохраняет клетки от дальнейшего деления. В поврежденном эпителии экспрессия снижена. Формирует гетеродимеры с К1 и К2. Экспрессируется перед К9.
К12. В супрабазальном слое роговицы человека. Гетородимеры с К3 у ченловека, а у мышей - с К4.
К13. Супрабазальный слой эпителия рта, пищевода, переднего желудка. Характерен для неороговевающего многослойного эпителия.
К14. Фундаментальный кератин всех кератиноцитов многослойного эпителия. Экспрессия К14 и К5 увеличина в эмбриональных эпит.клетках, т.к. они становятся базальными клетками. В базальных клетках интерфолликулярного эпителия и верхней части внешней оболочки волосяного фолликула. Базальные клетки, окаймляющие рану, экспрессируют малые количества К14, при их дифференцировке синтез возрастает. Экспрессия К14 коррелирует со митотической активностью и степенью плюрипотенности базальных клеток.
К15. Характерен для эпидермальных стволовых клеток и СК лимба роговицы. В базальном слое. Синтез повышается при отсутствии К14. Вторичный кератин кератинобластов эпидермиса. Ассоциирован со зрелыми клетками базального слоя и низкой скоростью клеток. Деления. Его больше в тонкой коже. СК К15+ расположены между сальными железами. Межфолликулярным эпителием и мозговым веществом волоса. При дифференцировке экспрессия понижается. Образует гетеродимеры с К5.
К16. В коже и клетках сопровождающего слоя внешней оболочки волосяного фолликула. Клекти промежуточные между базальными и супрабазальными. Маркер активированных кератиноцитов, способных к миграции, продукции ВКМ и гиперпролиферации. Филаменты с К5, К6b, К8. Вовлечен в волосяной цикл пик между катагенной и телогенной фазами цикла.
К17. Вовлечен в заживление ран и процессы развития (формирование эктодермальных плакоидов ногтя, желез, тимуса, зубов, кожи ладоней и подошв). Его мало в однослойном эпителии. Базальных клетках переходного и многорядного миоэпителиальных клетках секреторных единиц сальных желез, поврежденный межфолликулярный эпителий человека. При повреждении эпидермиса интерферон-гамма Т-лимфоцитов стимулирует экспрессию К17 в супрабазальном слое. К17 запускает рост волосяного фолликула, ослабляя проапоптотические сигналы ФНО-альфа. Гетеродимеры с К5, К5, К8. Возможно, вовлечен в эпидермально-дермальные взаимодействия.
К18. В эпителии эмбриональной эктодермы и передермы.
К19. Филаменты с К8, К15. Базальный слой и перидермы кожи плода человека. М аркер эпидермальных СК и клеток Меркеля. С возрастом все меньше клеток экспрессируют К19. Гетеродимеры с К5. Экспрессия регулируется ретиноидной кислотой
К20. Эпителий плаценты крыс и легкого мыши.
К21. Эпителий кишечника крыс.
К23. Клетки поджелудочной.
К24. Неороговевающие эпителии человека.
К25. Все слои внутренней оболочки волосяного фолликула.
К26. В корне оболочки кутикулы волосяного фолликула.
К27. Все слои внутренней оболочки волосяного фолликула.
К28. Все слои внутренней оболочки волосяного фолликула.
Первичная структура кератинов разных видов животных очень схожа. Кератины человека, крысы богаты глицином серином, лейцином, глутаминовой кислотой. Метионин, гистидин, цистеин учавствуют в образовании дисульфидных связей между кератинами или кератинами и КФАП (филлагрин, инволюкрин).
Посттрансляционные модификации - образование дисульфидных связей, гликозилирование, фосфорилирование, деиминирование, межцепочечные и внутрицепочечные связи влияют на сборку в филаменты и на физические свойства и сборку в димеры и тетрамеры. Межцепочечные и внутрицепочечные связи образуются при эпидермальной дифференцировке при соединении эпсилон-лизина и гамма-глутаминового остатка (кальций-зависимая трансглутаминаза). Все кератины ороговевших клеток имеют межцепочечные дисульфидные связи, а в ороговевающих клетках – нет.
Фосфорилирование и дефосфорилирование влияют на растворимость, организации филаментов, способность взаимодействовать с сигнальными молекулами и способность растворимых ЦК откладываться в гранулярные агрегаты. Фосфорилирование необходимо для ремоделирования цитоскелета. Фосфорилирование головного домена предотвращает сборку филаментов. Фосфорилирование гепатоцитах К8 и К18 предохраняет от протеолиза. Фосфорилирование гепатоцитах принимает участи в деполимеризации, при которой увеличивается количесто растворимых тетрамеров. МАР-киназа и протеинкиназа С может связываться в с кератинами, потом они связываются с БТШ и сигнальными молекулами. Фосфорилированные кератины участвуют в сигнальных каскадах. Дефосфорилирование запускает разборку филаментов.
Гликозилирование делает аминокислоту недоступной другим химическим процессам.
Деиминирование (цитриллирование). Потеря положительного заряда и изменение конформации филаментов. Например, деиминирование К 1 при терминальной дифференцировке в эпителии ченловека.
Из-за множества дисульфидных связей устойчивы к расщеплению пепсином и трипсином. Расщепляются лизосомальными каспазой и катепсином. Филаменты могут разбираться при протеолизе в протеасомах в однослойном эпителии при кератинизации и ороговении (рога, ногти, волосы). Также расщепляются грибами и бактериями с волос и перьев кератиназами (сериновые протеазы)
Вторичная структура.
N-концевой домен головной, центральный стержневой домен (альфа-петля) и С-концевой хвостовой домен.. Все кератины способны к самосборке в филаменты. Все домены и субдомены имеют свою роль в процессе сборки в филаменты, связывании с комплексами клеточной адгезии и сигнальными молекулами. Головной и хвостовой домены положительно заряжены.
Головной домен имеет глобулярную, не спиральную структуру с бета-слоями. Связывается с трансмембранной частью десмосом. При фосфорилировании меняет заряд на отрицательный, что приводит к разборке филаментов. Имеет субдомены Е, Н, V.
Стержневой домен. Аминокислот, 4 правых альфа-спиральных субдомена 1А, 1В, 2А, 2В разделенф линкерными бета-слоями. В кислых кератинах заряжен отрицательно. Имеет триггерный сайт и сайт стабилизации альфа-петли. Физические свойства стержневого домена определяют механические свсойства промежуточных филаментов. В зависимости от центарльной части стержневого домена (альфа –спираль или бета-слой) кератины подразделяют на альфа и бета. Мутации, затрагивающие вторичную структуру стержневого домена, влияют на механические свойства филаментов.
Хвостовой домен. Глобулярный не спиральный. Содержит тканеспецифичные повторяющиеся петли. Участвует в формировании филаментов. Гетеродимеры формируются двумя параллельно ориентированными молекулами кератина, голова к голове. Хвостовой домен заякоревается в десмосоеме линкерным участком. Хвост взаимодействует с КФАП (филлагрин, трихогиалин), формируя филамент-матриксный комплекс, который стабализирует цитоскелет.