Н-холинорецепторы расположены:
1) В скелетных мышцах.
2) В симпатических и парасимпатических ганглиях.
3) В мозговом слое надпочечников.
4) в каратидных клубочках.
5) В ЦНС.
Н-холиноблокаторы.
Они возбуждают Н-хр каротидных клубочков и рефлекторно стимулируют дыхательный центр. При этом дыхание учащается и углубляется и объем легочной вентиляции увеличивается. Это есть аналептический эффект, поэтому их еще называют дыхательными аналептиками. Их эффект проявляется только при угнетении дыхательного центра и при сохранении целостности рефлекторной дуги, а именно, когда чувствительны рецепторы клубочков сохранена рефлекторная возбыдимость дыхательного центра и функционируют дыхательные мышцы (межреберные и диафрагма).
Препараты: лобелина гидрохлорид и 0,15% цититон (цитизин).
Показания к применению.
Как стимуляторы дыхания их применяют редко, т.к. они малоактивны. Вместе с тем цитезин входит в таблетки табекс, а лабелин в таблетки лабесил, которые применяются для облегчения отвыкания от курения. Н-холиномиметической активностью обладает и никотин, который лекарственным средством не является, правда в последнее время в малых дозах в виде жевательной резинки, раствора для ингаляций и пластыря «никоретте» он тоже применяется для облегчения отвыкания от курения. Никотин более интересен в социальном аспекте, т.к. многие люди курят табак, где находится никотин, а последний приносит большой вред здоровью, и врач должен знать все о никотине (с этой целью переписать из Харкевича всё подробно о никотине).
Ганглиоблокаторы (ГБ).
Блокируют проведение стимулов от ЦНС к исполнительным органам, т.е. к эффекторам.
Фармакодинамика.
I. Эффекты, связанные с блокадой симпатичеких ганглиев. Это есть гипотензивный. Т.е. они снижают АД в связи с расширением сосуов, т.к:
1) Блокируют Н-хр симпатических ганглиев от АХ вследствие чего импульс с преганглионарных волокон не поступает на постганглионарные, а в итоге ослабляются активирующие адренергические влияния на сосуды и они расширяются.
2) Они также блокируют Н-хр от АХ в мозговом слое надпочечников, в связи с чем уменьшается выделение сосудосуживающего вещества адреналина, что ведет тоже к расширению сосудов.
II. Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев.
Местные (на глаз).
1) Расширяют зарчок (мидриаз), т.к. блокируют Н-хр ганглия глазодвигательного нерва от АХ. Импульс с преганглионарного волокна не поступает на постганглионарное и в итоге круговая мышца радужки теряет его активирующее влияние и расслабляется.
2) Повышают внутриглазное давление, т.к. при расширении зрачка радужка утолщается, что ухудшает отток внутриглазной жидкости через фонтаново пространство в шлеммов канал.
3) Вызывают паралич аккомодации, т.к. блокируя Н-хр глазодвигательного нерва, при этом также ослабляется его активирующее влияние и на ресничную мышцу. Она расслабляется, циннова связка натягивается и хрусталик становится плоским. Развивается дальнозоркость.
Резорбтивные эффекты.
1) Спазмолитический (расслабление гладких мышц): ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, бронхов и т.д. Так как ганглиоблокаторы блокируют Н-хр в ганглиях парасимпатических нервов, иннервирующих эти мышцы. При этом импульсы с преганглионарных волокон не поступают на постганглионарные, а в итоге ослабляются активирующие холинергические влияния на мышцы и они расслабляются.
2) На фоне выраженного спазмолитического действия повышается тонус и сократительная активность матки. Механизм этого эффекта доконца не ясен, но есть основания полагать, что при ослаблении активирующих холинергических влияний ганглиоблокаторами на матку, чувствительность М-хр резко повышается к эндогенному АХ. Видимо это связано с особой структурной организацией М-хр матки.
3) Они уменьшают функцию экзогенных желез (потовых, бронхиальных, носоглоточных, желудочно-кишечного тракта и т.д.) потому что блокируют Н-хр ганглиев парасимпатических нервов, иннервирующих эти железы и импульс с преганглионарных волокон не поступает на постганглионарные. При этом и железы теряют активирующие холинергические влияния.
Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев называются атропиноподобными, т.к. такие эффекты вызывают и М-холиноблокаторы, основным представителем которых является атропин (отсюда и название – атропиноподобные). К этим эффектам относятся: эффекты со стороны глаз, спазмолитический и снижение функции экзогенных желез).
Эти две группы вызывают такие эффекты, потому что ослабляют холинергические влияния на эти органы. Только ганглиоблокаторы на уровне ганглиев блокируют Н-хр, а М-хр блокаторы блокируют эти влияния на уровне эффекторов (глаза, желез, внутренних органов), блокируя здесь другие рецепторы – М-холинорецепторы.
III. При блокаде симпатических и парасимпатических ганглиев ганглиоблокаторы ослабляют рефлекторные влияния на органы. Избирательность ганглиоблокаторов по отношению ганглиев в большой степени зависит от их функционального состояния. Так, у больного с гипертонической болезнью проявится прежде всего гипотензивный эффект. У больного с бронхиальной астмой, когда на бронхи увеличены холинергические влияния, прежде всего проявится бронхолитический.
Классификация:
В зависимости от химической структуры:
1) Бис-четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, гигроний, пентамин). Эти препараты плохо всасываются из ЖКТ, поэтому основной путь введения парентеральный (в инъекциях), плохо проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и быстро элиминируют (выделяются). Эффект их длится только 3-4 часа, а гигрония 10-20 мин (сверхкороткого действия).
2) Третичные амины (перилен, пахикарпина гидроиодид). Они хорошо всасываются из ЖКТ и основной путь введения внутрь (проглотить). Хорошо проникают через ГЭБ, поэтому могут вызвать побочные эффекты со стороны ЦНС. Медленнее выделяются. Перилен, например, действует до 8 часов.
Показания к применению.
1) Их применяют главным образом в экстренной ситуации. Используется их гипотензивный эффект
а) Для купирования гипертонического криза.
б) При отеке легких, развившемся на фоне повышенного АД.
в) Для профилактики и лечения отека головного мозга.
г) Для управляемой гипотонии. Когда во время операции на сердце и сосудах снижают АД ниже нормы для того, чтобы улучшить кровоснабжение периферических тканей, а также во время операций на хорошо кровоснабжаемых органах (к примеру, на щитовидной железе) для снижения кровотечения из сосудов операционного поля и облегчения проведения операции.
2) Спазмолитический. При печеночных, почечных, кишечных коликах, для купирования приступа бронхиальной астмы, но с этой целью их используют редко, а грамотный врач вообще не будет использовать их при этих состояниях, т.к. при этих заболеваниях лучше использовать М-холиноблокаторы более избирательного действия.
3) Редко, в частности, пахикарпина гидроиодид используется в геникологии для повышения тонуса матки. Обычно используют другие средства.
4) В анестезиологической практике и применяют для уменьшения рефлекторных влияний на внутренние органы с операционного поля. У таких больных лучше проходит послеоперационный период.
Побочные эффекты.
I. Эффекты, связанные с блокадой симпатических ганглиев. Они снижают АД до низких цифр, тоесть вызывают при вставании ортостатический коллапс. В норме АД остается постоянным не зависимо от изменения положения тела, т.к. существует его рефлекторная регуляция. При вставании уменьшается приток венозной крови к сердцу (в правое предсердие), при этом снижается ударный объем и давление в синокаратидной зоне и дуге аорты. При этом не раздражаются барорецепторы этих областей и по афферентным нервам (депрессорному и синокаратидному) ослабляеся поток импульсов, активирующих сосудодвигательный центр. Его активность повышается и импульсы от него идут по нисходящему пути спинного мозга, переключаются на боковые рога тораколюмбального отдела спинного мозга, где находится первый нейрон симпатических нервов. И по этим нервам, минуя ганглий, идут к сердцу, при этом увеличивается сила и частота сердечных сокращений и сосудам, а они суживаются. В связи с чем при вставании АД не снижается (усилилась работа сердца и сузились сосуды. Ганглиоблокаторы нарушают рефлекторную регуляцию АД, т.к. блокируют эфферентную часть рефлекторной дуги на уровне ганглия, блокируя здесь Н-хр, и заветные стимулы при вставании от сосудодвигательного центра к сердцу и сосудам не поступает и давление падает.
Для того, чтобы предупредить этот побочный эффект, необходимо технически правильно вводить ганглиоблокаторы в вену, предварительно дозу разведя в 15 или 20 мл 0,9% р-ра хлорида натрия (или другого ростворителя) и вводить очень медленно, контролируя АД. При в/в и в/м введении больной должен находиться в постели 2 часа, а потом вставать не резко, потихонечку изменяя положение тела.
Если возник ортостатический коллапс, тогда необходимо ввести прессорные средства (средства, повышающие АД, чаще это мезатон)
II. Эффекты, связанные с блокадой парасимпатических ганглиев (атропиноподобные эффекты):
Местные.
1) Повышение внутриглазного давления (при глаукоме нельзя).
2) Паралич аккомодации (дальнозоркость).
Резорбтивные.
1) Сухость во рту.
2) Уменьшение перистальтики кишечника (запор).
3) Снижение тонуса мускулатуры мочевого пузыря и задержка мочевого пузыря и т.д.
III. При проникновении третичных аминов могут быть психические нарушения, нарушения речи, нарушения глотания.
Резюме.
Ганглиоблокаторы в настоящее время применяется не широко из-за малой избирательности терапевтического действия (много побочных эффектов). Их применяют только тогда, когда без них обойтись сложно.
Миорелаксанты (курареподобные средства).
Они расслабляют скелетные мышцы (основной миорелаксантный эффект), т.к. они нарушают проведение импульсов соматических (скелетных) нервов на скелетные мышцы. Большинство препаратов в зависимости от дозы сначала расслабляют мышцы глазного яблока, затем лица, далее шею, конечности, туловище, дыхательные мышцы с выключением дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич самых чувствительных и дозами, вызывающими паралич самых устойчивых (т.е. дыхательных мышц) называется миопаралитической широтой (у некоторых она маленькая, у некоторых большая).
Классификация.
В зависимости от механизма действия:
1) Препараты антидеполяризующего действия, которые блокируют Н-хр скелетных мышц от АХ и нарушают проведение с соматических (скелетных) нервов на эти мышцы. Сюда относятся тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид, векурония бромид, атрокурия безилат, мелликтин и др.
2) Препараты деполяризующего действия, которые возбуждают Н-хр скелетных мышц и вызывают стойкую деполяризацию, за которой не наступает реполяризация, соответственно не возникает ПД и импульс не передается на мышцы. В отличае от АХ, который возбуждая Н-хр скелетных мышц передает импульс, он не инактивируется холинэстеразой. А АХ как только повысил проницаемость мембраны для Na+, тут же инактивируется и всед за деполяризацией наступает реполяризация, тоесть возникает потенциал действия и импульс передается. Препарат Дитилин.
3) Препараты смешанного действия. Препарат Диоксоний. Он деполяризующего и антидеполяризующего действия. Сначала вызывает стойкую деполяризацию, а потом действует по типу антидеполяризующего миорелаксанта.
По длительности действия:
1) Короткого действия 5-10 мин (дитилин)
2) Средней продолжительность 20-30 мин (векуроний и атракурий)
3) Длительного действия 30 мин и далее.
Показания к применению:
Их широко применяют во время операций на грудной, брюшной областях и на конечностях для облегчения техники операции, т.к. без миорелаксантов скелетные мышцы сокращаются и доступ к операционному полю затруднен. Миорелаксация (расслабление скелетных мышц) является обязательным компонентом средств для наркоза, которую они вызывают в больших доза, опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, потому что при их введении мышцы расслабляются и доза наркотизирующего средства уменьшается.
В книгах написано, что кроме этих показаний их еще применяют при вправлении вывиха, при сопоставлении отломков кости при переломе, для купирования судорожного синдрома. Но в этих целях практически не применяют из-за боязни остановки дыхания.
Перед тем как ввести миорелаксант, предварительно больного переводят на искусственное духание, чтобы не вызывать остановку дыхания.
Для ослабления ффектов антидеполяризующих миорелаксантов (когда операция закончилась и больного надо переводить с искусственного на естественное дыхание) применяют антихолинэстеразные средства (прозерин), которые блокируют холинэстеразу вследствии чего АХ накапливается в мионевральном синапсе и по закону конкуренции вытесняет с Н-хл миорелаксант, ослабляя его эффекты, но передвведением прозерина необходимо ввести М-холиноблокатор (атропин) для уменьшения побочных эффектов прозерина, потому что под влиянием прозерина АХ накапливается не только в мионевральных синапсах (где он нужен) а и в остальных синапсах и там где есть М-хр и под влиянием накопленного АХ прозерином эти М-хр возбуждаются и возникают побочные эффекты (бронхоспазм, гиперсаливация, брадикардия и т.д.). Атропин блокируя М-хр эффекторов внутренних органов от накопленного прозерином АХ уменьшая его эффекты.
До свидания, приятно было встретиться с вами по телевизору (Ахахах, орнула, когда смотрела лекцию)
Никотин.
Терапевтической ценности не имеет, но широко распространено курение табака, поэтому знание фармакодинамики и фармакокинетики имеет значение в токсикологическом отношении.
1) Оказывает влияние на периферические, центральные Н-хр, особенно на Н-хр вегетативных ганглиев. Двухфазное действие: Первая фаза – возбуждение (деполяризация мембран нейронов). Вторая – угнетение (конкурентный антагонизм с АХ), эта фаза наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.
2) Стимулирует хеморецепторы синокаратидной зоны ⇒ рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров.
3) В малых дозах возбуждают Н-хр хромаффинных клеток надпочечников ⇒ увеличивает выделение адреналина, в больших наоборот. Он сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.
4) ЦНС. В малых дозах – возбуждение, в больших – торможение. В результате воздействия на кору изменяется субъективное состояние. Сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает). В больших дозах вызывает судороги.
5) Антидиуретический эффект. Связывают с его центральным действием (по видимому, увеличивается выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза).
6) ЧСС сначала снижается (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличивается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового слоя надпочечника адреналина).
7) В низких дозах повышает АД в результате возбуждения симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышение выделения адреналина, и прямого влияния вещества.
8) Тошнота, рвота (центрального происхождения). Моторика кишечника повышается, при больших дозах никотина – снижается.
9) Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем снижается.
К никотину постепенно развивается привыкание.
Он хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Бо́льшая часть подвергается биотрансформации (в печени, почках, легких). Никотин и продукты его превращения выводятся с мочой в первые 10-15 ч. В период лактации частично выделяется молочными железами.
При остром отравлении:
Гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея. Брадикардия сменяется тахикардией. Повышено АД, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, судороги. Смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.
При хроническом отравлении:
Воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей, гиперсаливация, снижение кислотности желудочного сока, повышение моторики толстой кишки. Повышение АД, повышение ЧСС, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Способствует развитию стенокардии, иногда ослабляет зрение, серьезные изменения со стороны функций высших отделов ЦНС. Способствует развитию ИБС, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др.