Влияние Ингибиторов АПФ на течение COVID-19 или почему
Нежелательно принимать Ингибиторы АПФ
В начале марта 2020 года появились первые сообщения о негативном влиянии Ингибиторов АПФ на течение COVID-19.
Сущность его состояла в том, что клинические проявления данного заболевания совпадают с проявлениями передозировки ИАПФ, а так же с картиной ангионевротического отека, развивающегося на фоне приема этих лекарств у некоторых людей, имеющих определенные генетические особенности синтеза фермента АПФ2.
И начались споры и разговоры о том, применять или не применять Ингибиторы АПФ во время лечения COVID-19 или нет.
Все обсуждения касались влиянияИнгибиторов АПФ на рецепторы, увеличивающие проникновение коронавирусов в клетки.
Вот цитата с типичной постановкой проблемы:
«Механизм заражения заключается в связывании SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) и интернализации комплекса клеткой-хозяином. Известно, что ингибиторы АПФ (иАПФ)/антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) повышают экспрессию АПФ2 в организме и рекомендованы для лечения многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, было высказано предположение, что лечение блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) повышает вирусную нагрузку и риск развития тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома. Однако АПФ2 также превращает ангиотензин II в вещества с доказанными кардиопротективными эффектами. Кроме того, предположения о вреде приема ингибиторов РААС на тяжесть COVID-19 не доказаны, в то время как вред отмены иАПФ/АРА при ССЗ научно обоснован, и данных, подтверждающих мнение о том, что введение иАПФ/АРА облегчает проникновение коронавируса путем увеличения экспрессии АПФ2, нет.»
То есть, многие оправдывают назначение и продолжение приема Ингибиторов АПФ на основании того, что теоретическиякобы нет оснований для их отмены, а есть кардиопротективное действие и т.д. и т.п.
Проведенные эксперименты, в которых отменяли Ингибиторы АПФ на время лечения COVID-19, абсолютно все НЕ ПРЕДУСМАТРИВАЛИ НАЗНАЧЕНИЯ ВЗАМЕН ОТМЕНЕННЫХ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДРУГИХ, ТО ЕСТЬ, БОЛЬНЫЕ ЗАПУСКАЛИСЬ В ПРОЦЕСС ТЯЖЕЛОГО ИНФЕКЦИОННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ДАЖЕ НЕ ПРОСТО БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТЕНЗИИ ИЛИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, НО С СИНДРОМОМ ИХ ОТМЕНЫ, И НЕСЧАСТНЫЕ БОЛЬНЫЕ, ЕСТЕТВЕННО, ПОДВЕРГАЛИСЬ ВЫСОКОМУ РИСКУ. Но посмотрите, ведь и та группа больных, которая продолжала получать Ингибиторы АПФ, показывала такую же примерно смертность, как и те, которые не получали гипотензивную терапию! Получается, что отмена Ингибиторов АПФ и продолжениеих приема на фоне COVID-19 давали одинаково плачевный результат. Что же нужно сделать? НЕОБХОДИМО ЗАРАНЕЕ, ДО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЗАМЕНИТЬ ИНГИБИТОРЫАПФ ДРУГИМИ ЛЕКАРТСВАМИ, КОТОРЫЕ СНИЖАЮТ ВЫСОКОЕ ДАВЛЕНИЕ И ЛЕЧАТ СЕРДЕЧНУЮ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ!
Интерпретация этого результата неверная. Прием средств, снижающих высокое давление и застой в сердечно-сосудистой системе обязан давать лучший результат, чем оставление больных на произвол гипертензии или явлений застойного кровообращения.
Однако, дело не во взаимодействии Ингибиторов АПФ с рецепторами к коронавирусам, даже не совсем в том, что много или мало АПФ2, а в том, что Ингибиторы АПФ, которые используются для снижения артериального давления, повышают уровень брадикинина, и в том, что как дефицит АПФ, так и дефицит АПФ2 приводят к избытку Брадикинина. Брадикинин воздействует на кровеносные сосуды, высвобождая простациклин, оксид азота(II). Брадикинин — это физиологически и фармакологически активный пептид из кининовой группы белков, состоящий из девяти аминокислот.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТ II, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующихпростакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).
И именно факт повышения Ингибиторами АПФ уровня Брадикинина является решающим в негативном участии в патогенезе COVID-19.
Привожу цитату из работы американских исследователей:
«суперкомпьютер Summit в Национальной лаборатории Ок-Ридж в Теннесси приступил к обработке данных о более чем 40 000 генов из 17 000 генетических образцов, чтобы лучше понять Covid-19. Summit - второй по скорости компьютер в мире, но процесс, который включал анализ 2,5 миллиардов генетических комбинаций, все равно занял больше недели.
Когда на высшем уровне было сделано, исследователи анализироватьd результаты. По словам доктора ДэниелаДжейкобсона, ведущего исследователя и главного научного сотрудника по вычислительной системной биологии в Ок-Ридже, это был «момент эврики ». Компьютер выявил новую теорию о том, как Covid-19 влияет на организм: гипотезу брадикинина. Гипотеза представляет собой модель, объясняющую многие аспекты Covid-19, включая некоторые из его самых странных симптомов. Он также предлагает более 10 возможных методов лечения, многие из которых уже одобрены FDA. Группа Якобсона опубликовала свои результаты в статье в журнале eLife в начале июля.
Согласно выводам команды, инфекция Covid-19 обычно начинается, когда вирус проникает в организм через рецепторы ACE2 в носу (рецепторов, на которые, как известно, нацелен вирус, там много). Затем вирус распространяется по телу., проникая в клетки в других местах, где также присутствует ACE2: в кишечнике, почках и сердце. Вероятно, это объясняет, по крайней мере, некоторые симптомы болезни со стороны сердца и желудочно-кишечного тракта.
Но как только Covid-19 утвердился в организме, все становится по-настоящему интересным. Согласно группе Якобсона, проанализированные Summit данные показывают, что Covid-19 не ограничивается простым заражением клеток, которые уже экспрессируют множество рецепторов ACE2. Вместо этого он активно захватывает собственные системы организма, заставляя его активировать рецепторы ACE2 в тех местах, где они обычно экспрессируются на низком или среднем уровне, включая легкие.
В этом смысле, Covid-19 похож на грабителя, который проскользнул в ваше незапертое окно на втором этаже и начал обыскивать ваш дом. Однако, оказавшись внутри, они не просто забирают ваши вещи - они также распахивают все ваши двери и окна, чтобы их сообщники могли ворваться внутрь и помочь грабить более эффективно.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) контролирует многие аспекты кровеносной системы, в том числе уровень в организме химического вещества, называемого брадикинином, которое обычно помогает регулировать кровяное давление. Согласно анализу команды, когда вирус настраивает РАС, он заставляет механизмы тела, регулирующие брадикинин, выходить из строя. Рецепторы брадикинина повторно сенсибилизируются, и организм также перестает эффективно расщеплять брадикинин. (ACE обычно расщепляет брадикинин, но когда вирус подавляет его, он не может делать это так же эффективно.)
Конечным результатом, по словам исследователей, является выброс брадикининовой бури - массовое, безудержное накопление брадикинина в организме. Согласно гипотезе брадикинина, именно этот шторм в конечном итоге ответственен за многие смертельные эффекты Covid-19. Команда Якобсона говорит в своей статье, что «патология Covid-19, скорее всего, является результатом брадикининовых бурь, а не цитокиновых бурь», которые ранее были выявлены у пациентов с Covid-19, но что «эти два явления могут быть неразрывно связаны». Другие статьи ранее идентифицировали брадикининовые штормы как возможную причину патологий Covid-19.
По мере того, как брадикинин накапливается в организме, он резко увеличивает проницаемость сосудов. Короче говоря, это делает ваши кровеносные сосуды неплотными. Это согласуется с недавними клиническими данными, которые все чаще рассматривают Covid-19 в первую очередь как сосудистое заболевание, а не респираторное. Но Covid-19 по-прежнему оказывает сильное влияние на легкие. Исследователи говорят, что когда кровеносные сосуды начинают протекать из-за брадикининового шторма, легкие могут заполняться жидкостью.»
А вот характеристика эффектов Ингибиторов АПФ, если возникает повышенная чувствительность или происходит эффект накопления действия:
«Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.
Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ. [10.]
Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых. Однако сам по себе риск ангионевротического отека остается невелик, поэтому прием этих препаратов (при более внимательном врачебном контроле и без дополнительных источников риска) представляется возможным.
Проявления ангионевротического отека соответствуют клинике большинства осложнений коронавирусной инфекции. Проведем аналогию побочных эффектов ингибиторов АПФ, которые многие пациенты из группы риска получают, и клинической картины осложнений COVID - 19. Что есть общее?
1) Кашель возникает при коронавирусе и приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель значительно чаще (44 -46%) встречается у людей желтой и черной рас, и эти же расы чаще подвергаются осложнениям и смерти.
2) Кожная сыпь возникает и там, и там, причем сходная по внешнему виду. Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600-1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи. (Факт выявления сыпи при получении слишком большой дозы косвенно говорит о дефиците АПФ2 при COVID – 19.)
Сыпь появляется у 1-5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.
3) Респираторный дистресс синдром может быть как при коронавирусе, так и при приеме ИАПФ.Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (Так же это согласуется с данными об относительно высокой смертности среди людей черной расы при COVID – 19.)
Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ, хотя в редких случаях может приводить к смерти.
4) Боли в животе, рвота и диарея - тоже могут быть в обоих случаях. К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.
Chase M.P. et al. [38] описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.
Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.
5) Падение давления и шоковые реакции могут быть так и вследствие приема ИАПФ, и при заболевании COVID - 19. Все ИАПФ способны вызывать артериальную гипотонию. Снижение АД, наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, например, у больных, получающих высокие дозы диуретиков.
Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение АД после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов [5, 6]. Однако у небольшой части больных может отмечаться выраженная гипотония, сопровождающаяся симптомами гипоперфузии сердца, головного мозга и почек.
6) Нарушения вкуса и обоняния характерны и для коронавируса, и для ИАПФ. Ингибиторы АПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными как потеря вкуса, появление металлического привкуса, появление сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут составляет от 0,1% до 3%, а при дозах больше 150 мг/сут увеличивается до 7,3%. Ранее дисгевзия чаще описывалась при лечении каптоприлом по сравнению с другими ИАПФ. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются на фоне терапии эналаприлом и лизиноприлом, которые не содержат этой группы.
Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.
7) Неврологические нарушения.
8) Першение и чувство царапания в области задней стенки глотки так же характерно и для приема ИАПФ, и для коронавируса.
9) Особенно сходство проявляется в том, что ангионевротический отек, одним из следствий которого и является респираторный дистресс синдром, наиболее часто встречается у людей черной и желтой рас, а мы знаем, что эти расы и склонны к осложнениям и смерти при коронавирусной болезни. Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых..Причем все эти симптомы встречаются при приеме Ингибиторов АПФ в лечебных, то есть небольших дозах. А если учесть, что коронавирус стремительно размножается и потребляет этот очень важный фермент, то становится понятным, почему люди впадают в такие страшные состояния, опасные для жизни.
10) Гематологические эффекты
Ингибиторы АПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описаны случаи развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг в сутки; причем в обоих случаях больные были пожилого и старческого возраста (64 и 79 лет). Развитие апластической анемии в одном случае отмечено через 6 мес. от начала лечения лизиноприлом, а в другом – через 15 дней. После трансплантации почек анемия, обусловленная приемом ИАПФ, вероятнее всего, развивается вследствие снижения уровня эритропоэтина.Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина>177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл »
Эта характеристика причины, по которой необходимо проводить не отмену, а решительную замену Ингибиторов АПФ не только при заражении, но заранее, до того, как человек заболел коронавирусной инфекцией, потому что во время болезни трудно подбирать необходимые лекарства и их дозы.
Состояние, аналогичное состоянию при COVID-19, возникает при заболевании, которое называется «Наследственный ангионевротический отек», НАО. Его проявления очень похожи на ангионевротические отеки, вызванные приемом Ингибиторов АПФ. Избыток брадикинина, вызванный эффектами Ингибиторов АПФ, ничем не отличается от избытка Брадикинина другой этиологии. И при НАО категорически запрещен прием Ингибиторов АПФ как провокаторов обострения. Вот цитата из академического труда по НАО:
«Пациентам запрещено применение, ингибиторов АПФ/блокаторов АТ-рецепторов, эстроген-содержащих препаратов (контрацептивов, заместительной гормональной терапии), так как данные препараты могу привести к появлению отёков (в том числе жизнеугрожающей локализации).»
Всем свои родным еще в прошлом году я на основании этих и других данных посоветовала зхаранее подобрать другие гипотензивные средства для лечения и профилактики гипертонической болезни и других заболеваний, при которых до пандемии COVID-19 они получали Ингибиторы АПФ, и искренне советую сделать это и другим. Ниже по ссылкам любой может прочитать сведения из общедоступных источников.
https://raaci.ru/dat/pdf/%D0%9A%D0%A0%20%D0%9D%D0%90%D0%9E%20%2015.02.19.pdf
https://cyberleninka.ru/article/n/nasledstvennyy-angionevroticheskiy-otek
https://elemental.medium.com/a-supercomputer-analyzed-covid-19-and-an-interesting-new-theory-has-emerged-31cb8eba9d63
https://valkiriarf.livejournal.com/2001348.html
https://cyberleninka.ru/article/n/angiotenzin-ii-i-covid-19-tayny-vzaimodeystviy/viewer
https://gnicpm.ru/wp-content/uploads/2020/07/spor_antigipert.pdf
https://dspace.bsu.edu.ru/bitstream/123456789/9075/1/Kotvitskaya_Marketingovyy%20analiz_13.pdf
https://medi.ru/info/11659/