Взаимодействие рецепторов тиреоидных гормонов и ретиноевой кислоты приводит к гетеродимеризации исходных мономеров и дивергенции регуляторных влияний, которая определяется затрагиваемым чувствительным элементом и клеточным типом. Рецепторы тиреоидных гормонов могут потенцировать действие ретиноевой кислоты через папиндромную последовательность своих чувствительных элементов, однако выступают в роли антагонистов при корегуляции транскрипционной активности промотора гена тяжелой
Механизмы действия тиреоидных гормонов
цепи ос-миозина. Вовлечение гетеродимеризации рецептора в
регуляцию генов, отвечающих на действие тиреоидных гормонов и
ретиноевой кислоты, обладает значительной аналогией с
взаимодействиями c-Fos и c-Jun транскрипционных факторов.
|
Рис. 5.13. Стабилизация под действием стероидных гормонов пре-инициаторного комплекса в первую стадию транскрипции. Стероидные гормоны могут также увеличивать скорость образования пре-инициаторного комплекса.
|
| Транскрипция |
Рис. 5.14. Гипотетическая модель регуляции транскрипционной активности ядерными рецепторами. Показано взаимодействие целого ряда коактиваторов, формирующих комплекс с активными рецепторами и транскрипционными факторами.
Механизмы действия тиреоидных гормонов
Рис. 5.15. Транскрипционная коактивация и корепрессия. Рецепторы стероидных гормонов, например, прогестерона, содержат репрессорный домен, который связывается с корепрессором при активации рецептора анатагонистом (RU486). В зависимости от лиганда, связанного с рецептором, трансформация рецептора может формировать коактиватор либо корепрессор, соответственно положительно или негативно регулирующих транскрипцию,
5.5. Некоторые молекулярно-генетические мишени Гормон роста
Синтез и секреция гормона роста чрезвычайно чувствительны к действию тиреоидных гормонов. Так, у гипотиреоидных крыс содержание мРНК, транскрибируемой с этого гена, в гипофизе и сыворотке очень низкие. В культуре клеток гипофиза тиреоидные гормоны также вызывают увеличение скорости транскрипции гена гормона роста. Индукция трийодтиронином экспрессии гена гормона роста хорошо коррелирует со связыванием ядерного рецептора со специфическим чувствительным элементом промотора. Очевидно, что трийодтиронин, реализуя свое действие через ядерные рецепторы, действует не изолированно, а скорее всего как составная часть сложного комплекса взаимодействующих факторов.
Контроль транскрипционной активности гена гормона роста у человека не так ясен и однозначен. Уровень соответствующей мРНК у больных может быть в норме.
NTRE
Трийодтиронин вызывает не только активацию экспрессии генов, но и зависимое от действия тиреоидных гормонов подавление транскрипционной активности. Это было установлено по влияния тиреоидного статуса на уровень мРНК в печени крыс. Оказалось, что в 40% случаев гены печени отрицательно регулировались действием Т3. Тем самым показано, что в одной и той же ткани и даже возможно в одном и том же типе клеток тиреоидные гормоны способны регулировать клеточные процессы в противоположных направлениях.
Механизмы действия тиреоидных гормонов