Способность тромбоцитов прилипать к повреждённой поверхности стенки сосуда (адгезия) и друг к другу (агрегация), связываться с фибрином, образуя тромбоцитарный тромб, и секретировать в месте повреждения сосуда гемостатические факторы определяет их роль в гемостазе.
Циркулирующие в крови тромбоциты имеют дисковидную форму и не прилипают к неповреждённому эндотелию сосудов. Адгезию и агрегацию предотвращают взаимное отталкивание тромбоцитов и интактного эндотелия, а также простациклин (PG 12).
Простациклин образуется из арахидоновой кислоты в эндотелиии сосудов и поступает в кровь. Синтез и секрецию простациклина эндотелиальными клетками стимулируют тромбин, гистамин, ангиотензин II и калликреин. Он реализует своё действие через аденилатциклазную систему передачи сигнала. Взаимодействие простациклина с рецептором вызывает активацию протеинкиназы А. Активная протеинкиназа А фосфорилирует и таким образом активирует Са2+-АТФ-азу и Са2+-транслоказу. Это приводит к снижению уровня содержания Са2+ в цитоплазме тромбоцитов, сохранению ими дисковидной формы и снижению способности к агрегации.
Активация тромбоцитов сопровождается появлением на поверхности плазматической мембраны отрицательно заряженных участков, образованных фосфатидилсерином.
Основные индукторы активации и агрегации тромбоцитов - фактор фон Виллебранда, коллаген, тромбин, АДФ.
Фактор фон Виллебранда - гликопротеин, присутствующий в плазме крови, эндотелии сосудов и а-гранулах тромбоцитов. При повреждении стенки сосудов коллаген, базальная мембрана и миоциты субэндотелия взаимодействуют с тромбоцитами посредством фактора фон Виллебранда. Плазматическая мембрана тромбоцитов содержит несколько типов рецепторов этого фактора. Фактор фон Виллебранда, взаимодействуя с рецепторами, действует на тромбоциты через инозитолфосфатную систему передачи сигнала. В конечном итоге это приводит к повышению содержания Са2+ в цитоплазме тромбоцитов и образованию комплекса кальмодулин-4Са2+ - миозинкиназа. Фермент миозинкиназа в составе этого комплекса фосфорилирует сократительный белок миозин, который взаимодействует с актином с образованием актомиозина (тромбостенина). В результате этого тромбоциты приобретают шиповидносферическую форму, облегчающую их взаимодействие друг с другом и с поверхностью повреждённого эндотелия.
Снижение концентрации фактора фон Виллебранда, уменьшение количества или изменение структуры его рецепторов ведут к нарушениям адгезии и агрегации тромбоцитов, что сопровождается кровоточивостью. Это наблюдают при синдроме Бернара - Сулье, обусловленном недостатком рецептора фактора фон Виллебранда гликопротеина Iа в тромбоцитах, и при болезни фон Виллебранда вследствие дефицита фактора фон Виллебранда.
Наиболее важные первичные индукторы активации тромбоцитов - тромбин и коллаген. Взаимодействие этих белков со специфическими рецепторами плазматической мембраны тромбоцитов приводит к мобилизации Са2+ из плотной тубулярной системы в цитоплазму, что в конечном итоге вызывает их адгезию и агрегацию.
Коллаген вызывает в тромбоцитах активацию фосфолипазы A2, которая освобождает арахидоновую кислоту из фосфолипидов их мембраны. Арахидоновая кислота служит субстратом для фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В результате реакции, катализируемой циклооксигеназой, образуются циклические эндоперекиси простагландин G2 (PG G2) и простагландин Н2 (PG Н2). Эти простагландины под действием тромбок-сансинтетазы превращаются в тромбоксан А2. Тромбоксан А2 снижает уровень цАМФ и, активируя фосфолипазу С, ускоряет освобождение Са2+ из плотной тубулярной системы.
Тромбин взаимодействует со специфическим рецептором - интегральным белком, имеющим 7 трансмембранных доменов. Тромбин активирует рецептор частичным протеолизом, отщепляя от него N-концевой пептид, находящийся на внешней плазматической поверхности тромбоцита. Следовательно, тромбин, в отличие от других активаторов, действует каталитически, и одна молекула тромбина может активировать несколько рецепторов. Передача сигнала осуществляется
Лекарственные препараты, нарушающие агрегацию тромбоцитов, используют для предупреждения возникновения тромбозов. Аспирин (ингибитор циклооксигеназы), никотиновая кислота (ингибитор тромбоксансинтетазы) и Са2+-блокаторы угнетают агрегацию тромбоцитов, влияя на разные этапы реализации тромбогенного сигнала.
Фибринолиз
Тромб растворяется в течение нескольких дней после образования. Фибринолиз - ферментативное расщепление волокон фибрина с образованием растворимых пептидов, которые удаляются из сосудистого русла. Разрушение фибрина в составе тромба происходит под действием сериновой протеазы плазмина.
Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов. Неактивный профермент плазмина плазминоген синтезируется в печени, почках и костном мозге.
Тканевый активатор плазминогена (ТАЛ) - протеолитический фермент, содержащийся в эндотелии сосудов всех тканей, кроме печени. Поступление этого активатора в кровь увеличивается при эмоциональном напряжении, боли, венозной тромбоэмболии, умеренной физической работе. ТАЛ частичным протеолизом превращает неактивный плазминоген в активный плазмин. Активаторами плазминогена также служат фактор ХIIа и калликреин.
Растворение фибринового сгустка происходит при взаимодействии фибрина, плазминогена.
Формирование сети фибриновых волокон при образовании тромба сопровождается сорбцией на ней плазминогена и его активаторов. В молекуле плазмина и плазминогена есть участки, комплементарные доменам фибрина, причём одна молекула плазмина может связывать несколько молекул фибрина. Молекулы ТАП тоже имеют центры связывания с фибрином. Образующийся из плазминогена под действием ТАП плазмин гидролизует фибрин с образованием пептидов X и Y, активирующих фибринолиз, и пептидов D и E, его тормозящих. Растворимые пептиды X, Y, D, E поступают в кровоток и там фагоцитируются. Разрушение тромба приводит к освобождению из него плазмина и ТАП. В кровяном русле последние быстро инактивируются специфическими ингибиторами и улавливаются печенью.
ТАП ингибируется ингибиторами тканевого активатора плазмина первого (и-ТАП-1) и второго (и-ТАП-2) типов, а плазмин - α2-антиплазмином или другими ингибиторами сериновых протеаз.
В почках синтезируется протеолитический активатор плазминогена урокиназа, которая, превращая плазминоген в плазмин, способствует