СОДЕРЖАНИЕ
1.Введение………………………………………………………………………...3
2.Организация и механизм действия токсической молекулы…………..….4
3.Заключение……………………………………………………………………..8
4.Список использованной литературы………………………………………..9
ВВЕДЕНИЕ
Способность бактерий образовывать белковые токсины называется токсигенностью. Установлено, что у одних видов бактерий – (Сorynebacterium diphtheriae, Staph. aureus) гены токсигенности (tox+ -ген) локализованы в ДНК умеренного фага, у других (E. соli, B. anthracis) – в плазмидах, у холерного вибриона – в хромосоме.
Образование токсина не является обязательным видовым признаком, т.к. все известные токсигенные бактерии могут существовать, не продуцируя токсины. В настоящее время описано свыше 80 белковых токсинов, которые отличаются друг от друга по молекулярной массе, химической структуре, клеточным «мишеням» макроорганизма и биологической активности.
Одни из них являются термолабильными, другие относительно термостабильными. Так, например, термолабильный дифтерийный токсин, гистотоксин, разрушается при 60о С в течение часа, а столбнячный – в течение 20 мин. Термостабильные токсины клостридий ботулизма Cl. botulinum, кишечной палочки, стафилококков могут переносить кратковременное кипячение.
Биологическая активность белковых токсинов проявляется в специфичности токсического действия, антигенных и иммуногенных свойствах. Специфичность токсического действия определяется избирательной фиксацией токсина на рецепторах клеток-«мишеней» определенных тканей (эпителиальной, нервной и др.) организма человека и животных.
Итак, патогенные бактерии продуцируют загадочные субстанции, которые прямо или косвенно оказывают токсическое действие на клетки и организм хозяина. Экзотоксины – это секретируемые микробные протеины, обычно ферменты, которые убивают клетки хозяина в исключительно маленьких концентрациях.
При многих инфекционных болезнях токсины, действительно, определяют их основные симптомы. Это дифтерия, коклюш, холера, сибирская язва, ботулизм, столбняк, гемолитический уремический синдром и др. Например, при дифтерии сами коринебактерии не проникают за пределы входных ворот инфекции. За счет дифтерийных экзотоксинов создаются условия для возникновения дифтерического воспаления в месте проникновения возбудителя в организм и развитие различных органных поражений с нарушением функций и структуры жизненно важных органов и систем организма.
ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧЕСКОЙ МОЛЕКУЛЫ
Токсины бактерий – продукты метаболизма, оказывающие непосредственное токсическое воздействие на специфические клетки макроорганизма, либо опосредованно вызывающие развитие симптомов интоксикации в результате индукции ими образования биологически активных веществ.
По физико-химической структуре и биологическим свойствам токсины бактерий делятся на 2 группы: белковые токсины и эндотоксины.
По степени связи с бактериальной клеткой белковые бактериальные токсины подразделяют на три класса:
Класс А – секретируемые во внешнюю (дифтерийный гистотоксин, дермонекротксин, холероген холерного вибриона);
Класс В – токсины, частично связанные с микробной клеткой и частично секретируемые в окружающую среду (столбнячный тетаноспазмин, ботулинистический нейротоксин);
Класс С – токсины, связанные с микробной клеткой и попадающие в окружающую клетку среду лишь в результате ее гибели (дизинтерийный шигатоксин).
По строению белковые токсины делятся на простые и сложные. Простые токсины представляют собой активную бифункциональную В-А структуру. Часть В необладает токсичностью. Это природный анатоксн, который выполняет транспортную функцию, образуя канал в цитоплазматической мембране клетки и обусловливает проникновение токсической группы А или активатора в цитоплазму клетки. Сложные токсины представляют собой сложную бифункциональную структуру, состоящую из одной или нескольких В-субъединиц, соединенных с А-субъединицей, как, например холерный энтеротоксин, у которого субъединица А окружена пятью абордажными В-субъединицами.
По механизму действия все токсины подразделяют на 5 типов:
· Порообразующие токсины –повреждающие мембрану (образование трансмембранных пор, приводящих клетку к лизису);
· Ингибирующие синтез белка (субстратами для этих токсинов служат факторы элонгации и рибосомальная РНК);
· Генерирующие образование вторичных мессенджеров (посредников) – например, цитотоксический некротический фактор (CNF);
· Протеолитическиетоксины-эти самые токсичные токсины имеют и наиболее сложную молекулу;
· Активаторы иммунного ответа – действуют непосредственно на Т- клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы.
1. Порообразующие токсины. К ним относят бактериальные токсины, функционирующие посредством вставки в плазматическую мембрану хозяина и формирующие в ней трансмембранные поры, приводящие клетку к лизису. Механизм их действия хорошо изучен на примере альфа-токсина S.aureus, рассматриваемого как прототип пороформирующего цитотоксина. Стафилококковый альфа-токсин является цитолитическим в отношении различных типов клеток. К другим членам RTX-семейства относят гемолизин E.coli (HlyA), аденилатциклазу Bordetella pertussis (коклюшный), лейкотоксин Pasterella haemolitica.
Порообразующие токсины повышают проницаемость поверхностной мембраны эритроцитов (гемолизины) и лейкоцитов (лейкоцидины), вызывая гемолиз эритроцитов и разрушение лейкоцитов. Образование поры включает целый каскад вторичных реакций, приводящих к другим патологическим последствиям (активация эндонуклеаз, высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления и др.).
2. Ингибирующие синтез белка. Субстратами для этих токсинов служат факторы элонгации и рибосомальная РНК. Дифтерийный токсин и экзотоксин A псевдомонад являются специфическими АДФ-рибозилтрансферазами, которые рибозилируют фактор элонгации 2 и, таким образом инактивируя его, подавляют синтез белка в клетках. Шигатоксин (Stx-токсин), так же называемый веротоксином, продуцируется Shigella dysenteriae первого серотипа и сравнительно недавно появившимися Stx-продуцирующими штаммами E. coli (STEC). Stx-токсины имеют типичную А-В структуру: энзиматически активную А-субъединицу, нековалентно связанную с 1-5 В-субъединицами. В результате действия этих токсинов происходят структурные изменения в рибосомальной РНК, синтез белка прекращается, и клетка гибнет.
3. Генерирующие образование вторичных мессенджеров (посредников) – цитонекротические факторы(CNF1). Бактериальные токсины могут влиять на функцию отдельных белков эукариотической клетки, непосредственно не приводя ее к гибели. Для этого они активируют так называемых вторичных посредников, которые способны в большой степени усиливать и искажать клеточную реакцию на внеклеточные сигналы, нарушая клеточное деление. Цитотоксины – блокируют синтез белка на субклеточном уровне, нарушают клеточное деление. Например, дифтерийный гистотоксин, токсин синегнойной палочки выводят из строя фермент трансферазу 2, ответственную за наращивание полипептидной цепи на рибосоме. К этому типу принадлежат токсины с энтеропатогенной активностью и дермонекротоксины, поражающие соответствующие ткани и органы.
Эукариотические клетки, подвергнутые воздействию CNF1, приобретают характерный вид. У них наблюдается «рифление» мембраны, формируется локальное сжатие актиновых нитей. Репликация ДНК при отсутствии клеточного деления, приводит к образованию многоядерных клеток. Внутрикожное введение CNF1 вызывает длительное воспаление и образование некротического очага.
4. Протеолитические токсины (протеазы). Ботулинический и столбнячный токсины (оба цинк-металлоэндопротеазы), в опытах на животных обнаруживают наименьшую из известных LD50. Удивительно, насколько различную клиническую картину дают поражения этими токсинами, имеющими столь значительное сходство в структуре, энзиматической активности и мишенях среди клеток нервной системы, но при этом различающиеся путями проникновения в макроорганизм. Например, ботулинический токсин проникает в организм энтерально и вызывает вялые параличи периферических нервов. Столбнячный же токсин, образуясь на поверхностях ран, колонизированных Clostridium tetani, приводит к спастическим параличам через поражение ЦНС.
Летальный фактор B.anthracis также относится к разряду протеаз.
5. Активаторы иммунного ответа. Самое большое семейство токсинов данного типа называют токсинами-суперантигенами (PTSAg). Они могут действовать непосредственно на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Это приводит к массивной пролиферации более 20% периферических Т-клеток.
Следствием Т-клеточной экспансии является массивное высвобождение интерлейкинов (1, 2 и 6 типов), гамма-интерферона, факторов некроза опухолей (альфа и бета) и др. Совместно эти цитокины вызывают гипотензию, высокую температуру и диффузные эритематозные высыпания. Токсины данного типа характерны для случайных и факультативных паразитов.
Иммуногенные свойства белковых токсинов проявляются в способности вызывать иммунный ответ со стороны макроорганизма, в частности, индуцировать синтез специфических антител – антитоксинов, нейтрализующих гомологичный токсин.
Отличительной особенностью ряда белковых токсинов, например, столбнячного, дифтерийного, ботулинического, является их способность под действием 0,5 – 0,4% формалина и при температуре – 38–50 0С утрачивать свою ядовитость, сохраняя при этом иммуногенные свойства. Такие токсины получили название анатоксинов. Они применяются в качестве вакцин для профилактики и лечения одноименных заболеваний.
Таким образом, свойства экзотоксинов сводятся к следующему:
· состоят из белковых веществ,
· обладают свойствами ферментов, некоторые получены даже в кристаллическом виде;
· легко диффундируют из клетки в окружающую среду;
· высокотоксичны,
· характеризуются избирательным поражением клеток некоторых органов и тканей,
· в основном термолабильны,
· обладают антигенными свойствами,
· под действием формалина переходят в анатоксин.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Структура, механизмы действия и древность происхождения бактериальных токсинов свидельствуют о том, что их эволюция началась еще в сообществах одноклеточных микроорганизмов, где они играли роль сигнальных молекул, способных действовать на большом расстоянии от бактериальной клетки без ослабления силы сигнала. Эволюция токсинов происходила путем нарастания сложности их молекул, вызванной дупликациями и слияниями генов, кодирующих белки их отдельных доменов. Древность бактериальных токсинов позволяет поставить под сомнение антропозность отдельных инфекционных болезней, например, холеры, коклюша и дифтерии. Видимо целесообразно вести поиск природных резервуаров возбудителей этих болезней в сообществах простейших организмов. Субъединичная структура токсинов, где одна из субъединиц играет роль лиганда, другая вызывает токсический эффект, позволяет осуществлять исследования, направленные на получение нового поколения медицинских иммунобиологических препаратов, не имеющих аналогов в природе. В настоящее время разработаны подходы для вмешательства в структуру молекул токсинов, позволяющие получать иммунотоксины для прицельного терапевтического воздействия на злокачественные клетки крови, и токсины с измененной специфичностью и/или с более высокой токсичностью в отношении отдельных видов насекомых. Токсичность ботулинического токсина предельна не только для бактериальных токсинов, но и для природных токсических веществ. При модификации токсинов наиболее вероятно изменение спектра их целей. LD50 гибридных и модифицированных токсинов даже при повышении их токсичности для отдельных экспериментальных животных, будет находиться в пределах, характерных для токсических веществ данного диапазона молекулярных масс.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки: В 3 т. // Пер. с англ. под ред. Г.П. Георгиева и Ю.С. Ченцова. — М., 1994.
2. Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий. — М., 1994.
3. Вертиев Ю.В. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение // Журн. микробиол. — 1996. — № 3. — С. 43–46.
4. Езепчук Ю.В. Патогенность, как функция биомолекул. — М., 1985.
5. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. — М., 2005.
ГБОУ ВПО «ОРЕНБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАФЕДРА МИКРОБИОЛОГИИ, ВИРУСОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ
РЕФЕРАТ НА ТЕМУ: БЕЛКОВЫЕ ТОКСИНЫ. ЭКЗОТОКСИНЫ.
ВЫПОЛНИЛА: РАУДИНА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА
СТУДЕНТКА 205 ГРУППЫ
ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА
ПРОВЕРИЛА: ЖЕЛТОВА ВАЛЕНТИНА ИВАНОВНА
ДОЦЕНТ, К.М.Н.
ОРЕНБУРГ 2015