Лекция
«Антиангинальные и антиишемические средства»
ПЛАН
| № п/п | Вопрос | Регламент |
| АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Определение и классификация | ||
Нитраты, механизм действия
| ||
b - адреноблокаторы
| ||
| Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин) Особенности действия и применения | ||
| Цитопротекторы метаболического действия (триметазидин) | ||
| Препараты других групп (ингибиторы АПФ, статины, антиагреганты) | ||
| ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | ||
| Статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин) | ||
| Фибраты (фенофибрат). | ||
| 3. | Холестирамин. | |
| 4. | Кислота никотиновая. |
РЕЦЕПТЫ:
- Nitroglycerini – 0,0005 в табл.
- Isosorbidi mononitras – 0,04 в табл.
- Simvastatin – 0,01 в табл.
Задание №2.
Антиадренергическое средство с антиангинальным, антигипертензивным и антиаритмическим действием.
Антагонист кальция длительного действия.
Вопрос 1.1. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Определение и классификация
Недостаточность коронарного кровообращения приводит к уменьшению кровоснабжения миокарда (в результате уменьшается поступление кислорода к тканям сердца) и развитию ИБС.
ИБС, по определению ВОЗ, представляет собой «острую или хроническую дисфункцию», возникающую вследствие относительного или абсолютного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью».
Основными формами ИБС являются стенокардия и инфаркт миокарда.
Стенокардия проявляется приступами сильных болей обычно давящего или сжимающего, иногда пекущего характера, чаще за грудиной с иррадиацией в левую руку, левую лопатку, как правило, в ответ на определенную физическую нагрузку.
Стенокардия бывает стабильной, нестабильной. При стабильной стенокардии в зависимости от функционального класса приступы провоцируются определенной интенсивности физической нагрузкой (стенокардия напряжения) и купируются одним и тем же количеством специальных лекарственных средств. В нестабильной стенокардии выделяют впервые возникшую стенокардию, прогрессирующую, стенокардию покоя и вариантную вазоспастическую, или Принцметаловскую стенокардию. Некоторые авторы последний вид стенокардии, связанный с коронароспазмом у относительно молодых мужчин, выделяют в отдельный вид стенокардии. Любая форма нестабильной стенокардии есть предынфарктное состояние.
Каким бы ни был вид стенокардии, ее возникновение всегда связано с несоответствием потребности миокарда в кислороде и его реальной доставкой. Это происходит либо в результате атеросклеротического повреждения коронарных сосудов, либо в результате спазма. Так как на латинском языке стенокардия – angina pectoris, то и средства для лечения больных со стенокардией называют антиангинальными, по-русски противостенокардитическими, или антиишемическими, то есть используемыми при ИБС.
Антиангинальные средства должны либо уменьшать работу сердца, либо увеличивать приток крови и кислорода к сердцу, либо делать и то, и другое. Большинство антиангинальных средств призвано решить именно эти задачи.
Вопрос 1. Нитраты, механизм действия
- Препараты нитроглицерина: таблетки сублингвальные, капсулы, аэрозоль, пластинки буккальные (тринитролонг), таблетки для внутреннего применения (нитрогранулонг), раствор для введения в вену, трансдермальные формы
- Изосорбид динитрат и мононитрат
Фармакокинетические особенности, показания к применению, НПР
Это средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение.
К нитратам относят органические соединения, содержащие группы – О – NO2.
Впервые нитроглицерин для купирования приступов стенокардии использовал в 1879 г. английский врач Уильямс. С тех пор нитраты остаются одними из основных антиангинальных средств.
С учетом особенностей химического строения нитраты подразделяют на:
· Нитроглицерин – в различных лекарственных формах,
· Препараты изосорбида динитрата,
· Препараты изосорбида-5- мононитрата
· Производные нитрозопептона (эринит).
Все нитраты имеют общую фармакодинамику, то есть механизм действия и ОФЭ.
Нитраты вызывают периферическую вазодилатацию и снижают венозный тонус. Снижение тонуса сосудов связано с прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Прямое влияние нитратов на стенку сосудов объясняется их взаимодействием с сульфгидрильными группами эндогенных нитратных рецепторов, в результате уменьшается содержание сульфгидрильных групп на клеточной мембране гладких мышц сосудов. Кроме того, молекула нитрата отщепляет группу NO2, превращающуюся в NO – оксид азота, который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента увеличивается концентрация цГМФ и снижается концентрация свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток сосудов. Промежуточный метаболит нитратов S-нитрозотиол также способен активировать гуанилатциклазу и вызывать вазодилатацию. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены> артерии> артериолы > капиллярные сфинктеры.
Интересно, что NO не только является медиатором действия нитратов, но образуется и эндогенно, управляя рядом регуляторных функций. По химическому строению он аналогичен эндотелиальному релаксирующему фактору, который в норме обеспечивает дилатацию коронарных артерий. Нитраты способствуют высвобождению простоциклина из эндотелия сосудистой стенки и угнетают продукцию тромбоксана А2, что также приводит к сосудорасширяющему эффекту.
Кроме того, окись азота оказывает отрицательное инотропное действие на кардиомиоциты, что также обеспечивает антиишемический эффект нитратов. Нитраты снижают преднагрузку (уменьшение объёма крови, притекающей к сердцу), расширяют коронарные артерии (преимущественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма), улучшают коллатеральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку (уменьшение общего сопротивления сосудов и как следствие – снижение давления в аорте). Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшается диастолическое напряжение стенки желудочков и улучшается кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет собственное коронарорасширяющее действие нитратов, которое особенно заметно в месте окклюзии (запирания) сосудов. Установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.
Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).
Нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью. Такой эффект объясняют опосредованным действием нитратов через цАМФ на связывание фибриногена с поверхностью тромбоцитов. Они оказывают также небольшое фибринолитическое действие в результате высвобождения тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.
Нитроглицерин – бесцветная маслообразная жидкость, плохо растворимая в воде и хорошо растворимая в спирте, эфире, хлороформе, является взрывоопасной (препараты нитроглицерина, применяемые в медицинской практике, этим свойствами не обладают). Это эталонный препарат нитратов.
Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.
Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект):
· Капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001,
· Таблетки нитроглицерина по 0,0005,
· Аэрозоль для сублингвального применения (1 доза – 0,0004 нитроглицерина): Нитроспрей-ICN. Нитролингвал-спрей,
· 1% спиртовый растовр нитроглицерина (применяют 1-2 капли на ксочек сахара под язык).
При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 мин и продолжается около 30 мин. При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Кроме этого, выпускают раствор нитроглицерина для в/в капельного введения.
Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонгированного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (нитрогранулонг, нитронг, сустак форте и др.). После приема этих препаратов действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается около 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального применения (не менее 0,005). Применяют также трансдермальную терапевтическую систему – специальный пластырь (Нитроперкутен ТТС, Депонит и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см2 пластыря выделяет в стуки около 0,0005 нитроглицерина). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин. Применяют также дозированную 2% мазь нитроглицерина (нитромазь, нитробид и др.). Эффект наступает через 30-40 мин и продолжается до 5 ч.
Для купирования и предупреждения приступов стенокардии используют буккальные пролонгированные формы, которые представляют собой пленки для наклеивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 нитроглицерина (Тринитролонг). Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку (действие начинается через 2 мин и продолжается около 4 ч).
Групповая принадлежность – Средство, действующее на ССС. Антиангинальное средство, понижающее потребность миокарда в кислороде и повышающее доставку кислорода. Органический нитрат.
ОФЭ:
1. Антиангинальный (NO, образующаяся в процессе метаболизма нитроглицерина, активирует аденилатциклазу, способствует накоплению цГМФ, тормозит выход свободного кальция из депо и расслаблению гладких мышц):
· Расширяет периферические сосуды (в первую очередь, венулы), уменьшает венозный возврат к сердцу (¯ преднагрузку на сердце) и уменьшает потребность сердца в кислороде,
· Миотропное действие на гдадкомышечные клетки артерий вызывает ¯ ОПСС и АД, ¯ постнагрузку на сердце и также уменьшает потребность миокарда в кислороде
· Расширяет крупные коронарные сосуды, устраняет спазм сосудов ® повышает доставку кислорода к сердцу
· Перерапределяет коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка, так как стимулирует коллатеральнрое кровообращение ® повышает доставку кислорода
2. Антиагрегантный эффект
3. Миотропный спазмолитический - ¯ тонуса бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников.
П.П. 1. сублингвально для купирования приступов стенокардии
2. в микрокапсулированном виде для профилактики приступов стенокардии
3. в/в при остром инфаркте миокарда, тяжелом гипертоническом кризе, осложнившемся острой левожелудочковой недостаточностью и отеком легких,
4. редко – при спазме гладкомышечных органов
НПР. Сильная головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущения жара, развивается толерантность (из-за истощения запаса тимоловых соединений, нужных для метаболизма нитроглицерина; для профилактики нужен 10-12 ч перерыв на протяжении сут), при резком прекращении приема возможен синдром отмены, который проявляется утяжелением приступов стенокардии.
Органические нитраты длительного действия, использующиеся преимущественно для профилактики приступов стенокардии.
- Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, пролонгированные формы – изокет ретард, кардикет и пр.)
- Изосорбида мононитрат (моночинкве, пектрол, ретардированные формы – моночинкве ретард, эфокс лонг и др).
- Пентаэритритил тетранитрат (эринит)
Если используются аэрозоли изосорбида динитрата, то его действие, аналогичное нитроглицерину, наступает очень быстро через 2-5 мин, а биодоступность составляет 60%. Таким аэрозолем можно купировать приступ стенокардии или снизить давление в малом круге кровообращения и купировать одышку у больного ХСН. Есть и таблетки для разжевывания, начинающие действовать через 15 мин. Но большинство обычных таблеток изосорбида динитрата, принимаются внутрь, начинают действовать через 30-40 мин и действие их продолжается в зависимости от конкретного препарата от 4 до 12 ч. Биодоступность около 20%.
Изосорбида мононитрат является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет больший период полувыведения. Антиангинальный эффект сохраняется от 12 до 24 ч. В показаниях к применению для мононитрата следует указать только профилактику приступов стенокардии.
Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитроглицерина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным.
Эринит очень старый и слабый препарат органических нитратов, утративший практическое значение.
Есть нитратоподобные средства, интересные с точки зрения профилактики развития толерантности к нитратам или применяющиеся при выраженной головной боли на нитроглицерин и его аналоги. Самый интересный и применяемый из них – молсидомин (корватон, сиднофарм).
Вопрос 2. b - адреноблокаторы
- Неселективные (пропранолол)
- Селективные (метопролол, атенолол)
Особенности действия и применения
b-адреноблокаторы представляют группу средств, понижающих потребность миокарда в кислороде. За счет блокады b1- адренорецепторов сердца снижается сила и частота сердечных сокращений, то есть уменьшается работа сердца. Снижение АД также способствует гемодинамической разгрузке сердца. Таким образом, возникающее при стенокардии несоответствие между доставкой и потребностью сердца в кислороде устраняется b-адреноблокаторами путем уменьшения работы сердца и соответственно, снижением его потребности в кислороде. Кроме того, b-адреноблокаторы перераспределяют кровоток в пользу ишемизированных участков, так как спазмируют сосуды, непораженные атеросклерозом. b-адреноблокаторы применяются при стенокардии напряжения для профилактики приступов и противопоказаны при вазоспастической форме стенокардии.
Подробнее мы рассмотрели b-адреноблокаторы в лекции по антигипертензивным средствам.
Напоминаю, что один из самых кардиоселективных препаратов этого ряда – небиволол, состоит из 2-х изомеров, один типичный высокоселективный b-адреноблокатор, а другой, вызывает высвобождение NO клетками эндотенлия с последующей вазодилатацией. Существенным недостатком высокоселективных препаратов является их относительно высокая стоимость.
Вопрос 3. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин)
Особенности действия и применения
К препаратам этой группы относятся коронарорасширяющие средства, которые могут быть эффективны в том числе при вазоспастической стенокардии. К антагонистам кальция, способным повысить доставку кислорода к миокарду, существенно не влияя на потребность миокарда в кислороде, относят дигидроперидиновые приозводные, или группу нифедипина.
Антиангинальный эффект нифедипина обусловлен его выраженным коронарорасширяющим действием за счет угнетения входящего тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция и снижению тонуса сосудов. Расширение коронарных сосудов приводит к улучшению кровоснабжения миокарда (повышение доставки кислорода к миокарду). Кроме того, препарат расширяет периферические артерии и артериолы, что приводит к уменьшению постнагрузки и потребности миокарда в кислороде. Понижение АД может вызвать рефлекторную тахикардию. В связи с выраженным коронарорасширяющим эффектом нифедипин показан при вазоспастической стенокардии.
Антиангинальный эффект нифедипина при приеме внутрь короткодействующих препаратов начинается через 15-20 мин и сохраняется в течение 6-8 ч, пролонгированные формы действуют в течение 12 ч.
Нифедипин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет 45-70% за счет метаболизма при первичном прохождении через печень. Связь с белками плазмы 92-98%. Нифедипин выводится в виде метаболитов: 80% почками и 20% через ЖКТ. T1/2 составляет 2 ч.
НПР. Головная боль, прилив крови к лицу, головокружение, сонливость, тахикардия, отеки, сыпь, запоры или понос, гиперплазия десен и др. Длительный прием нифедипина (более 3 мес) сопровождается развитием толерантности.
Препараты нифедипина короткого действия не рекомендуют для длительного лечения больных стенокардией, поскольку их применение сопровождается непредсказуемыми изменениями АД и тахикардией, а тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде.
При стенокардии предпочтительнее амлодипин (норваск). Антиангинальный эффект более продолжительный, чем у нифедипина, препарат достаточно назначать 1 раз в сутки. При приеме амлодипина внутрь действие начинает развиваться через 2 ч, при этом постепенное начало действия, и медленное увеличение эффекта предупреждают наступление рефлекторной тахикардии.
Вопрос 4. Цитопротекторы метаболического действия (триметазидин)
Кардиопротекторные средства оказывают непосредственное влияние на метаболические процессы в миокарде, устраняя их нарушение, возникающие при ишемии.
Ишемия вызывает ряд метаболических нарушений в миокарде: нарушение окисления глюкозы и накопление недоокисленных продуктов ее обмена (пировиноградной и молочной кислот); нарушение ионного гомеостаза, нарастание внутриклеточного ацидоза, накопление свободных радикалов, нарушение структуры и функции клеточных мембран. Эти нарушения приводят к нарушению сократительной функции миокарда и уменьшению минутного объёма сердца. Кардиопротекторные препараты действуют на клеточном уровне, оптимизируя нарушенный энергетический метаболизм кардиомиоцитов, и позволяют сохранить нормальную сократительную способность миокарда.
Одним из препаратов этой группы является триметазидин (предуктал), оказывающий прямое действие на кардиомиоциты в области ишемии и нормализующий их энергетический баланс.
Важно, что кардиопротективное действие триметазидина не сопровождается изменением общей гемодинамики.
Препарат предупреждает возникающее при ишемии снижение содержания в кардиомиоцитах АТФ. Это сохраняет энергетические ресурсы клеток, нормализует функцию ионных каналов и соответственно кинетику ионов. Одним из механизмов кардиопротективного действия триметазидина явялется его ингибирующее влияние на длинноцепочную изоформу фермента 3-кетоацил КоАтиолазу, в результате чего подавляется окисление жирных кислот. На этом фоне окисление глюкозы активируется, что благоприятно влияет на функцию миокарда.
За последние годы создана новая лекарственная форма триметазидина (предуктал МВ), характеризирующаяся более продолжительным действием и обеспечивающая стабильную концентрацию вещества в течение суток. Предуктал МВ назначают 2 раза в сут. Переносится хорошо, неблагоприятных реакций мало и они редки (тошнота, тяжесть в эпигастрии). Обычно триметазидин назначают для профилактики приступов стенокардии в сочетании с другими антиангинальными средствами.
Вопрос 5. Препараты других групп (ингибиторы АПФ, статины, антиагреганты)