— Онкологические заболевания занимают второе место как причина смертности населения в экономически развитых странах, уступая место лишь заболеваниям сердечно - сосудистой системы.
— В разных регионах земного шара число больных опухолями колеблется от 65 до 360 на 100000 населения.
Опухоль - это типовой патологический процесс, в основе которого лежит неограниченный, неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов пролиферации над явлениями нормальной клеточной дифференциации.
Различают доброкачественные и злокачественные опухоли
• Название опухоли часто складываются из названия ткани, из которой она растет, с добавлением суффикса «ома», указывающего на опухолевую природу процесса.
Липома — опухоль из жировой ткани,
остеома — из костной ткани,
ангиома — из сосудов,
миома — из мышечной ткани,
аденома — из железистой ткани.
Все злокачественные опухоли из эпителия в отечественной медицине называют «рак», «канцер», или «карцинома». Злокачественные опухоли из клеточных элементов соединительной ткани называют саркомами (от греч. sarcos — мясо) за их внешнее сходство с рыбьим мясом.
Отличия доброкачественных и злокачественных опухолей
Доброкачественные опухоли:
• Состоят из зрелых, дифференцированных клеток, очень близки по строению к исходной ткани,
• нет клеточного атипизма, есть тканевой атипизм
Растут медленно (годами).
Характеризуются экспансивным ростом: опухолевые клетки не врастают в соседние ткани, а только отодвигают их и сдавливают
Не оказывают общего отрицательного влияния на организм (как правило), т.е. носят местный характер.
Но иногда могут озлокачествляться-малигнизироваться.
Не дают метастазов, т.е. переноса опухолевых клеток в другие органы.
Имеют чёткие границы и даже капсулу.
Мало нарушают естественные функции организма, редко приводят к летальному исходу.
Злокачественные опухоли:
Состоят из незрелых малодифференцированных, анаплазированных (греч. ana-обратный, plasis-образование) клеток и атипичной стромы. Характеризуются наличием как клеточного, так и тканевого атипизма.
Растут быстро.
• Характеризуются инфильтрирующим ростом: опухолевые клетки врастают в соседние ткани и разрушают их. Вызывают истощение (кахексию), т.е. оказывают отрицательное влияние на весь организм и носят общий характер
• Дают метастазы, что ведёт к образованию вторичных (дочерних) узлов.
• Не имеют чётких границ.
• Резко нарушают метаболизм, вызывают интоксикацию организма продуктами распада опухоли, приводя к летальному исходу.
Особенности опухолевого роста
Совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань и составляющие ее клетки от нормальных предшественников, обозначается термином «атипизм» (нетипичность, необычность).
Виды атипизма:
• роста
• морфологический
• метаболический
• антигенный
• функциональный
Атипизм роста
• Пролиферации - увеличение количества делящихся клеток, что ведёт к быстрому нарастанию массы опухоли
• Дифференцировки - подавление процесса созревания.
• Инвазивный рост - проникновение клеток опухоли в окружающие нормальные ткани, сочетающееся с их деструкцией.
• Уменьшение сил сцепления (дефицит молекул адгезии)
• Увеличение отрицательного заряда на поверхности опухолевой клетки в связи с фиксацией на ней отрицательных радикалов и уменьшении катионов (Ca, Na) Это способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отделению от опухолевого узла.
• Появление способности к амёбовидным движениям.
• Синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к молекулам адгезии.
Морфологический атипизм
• Для злокачественных опухолей характерен как клеточный, так и тканевый атипизм, в то время как для доброкачественных — только тканевый.
Тканевой атипизм
• Тканевой атипизм заключается в разнообразной форме, величине и необычном строении опухолевых клеток.
Опухолевые клетки, как правило, имеют значительно большую, чем нормальные, величину и нетипичную для клеток данной ткани форму.
Клеточный атипизм
• В раковых клетках отмечается дестабилизация наружной цитоплазмагической мембраны.
• Она легко перестраивается, реорганизуется, повышается ее проницаемость, нарушается транспортная функция.
• Раковая клетка имеет более высокий отрицательный заряд, чем обычная клетка.
• Типичным для раковых клеток является обеднение цитоплазматических мембран рецепторами, воспринимающими регуляторные нейрогуморальные сигналы («рецепторное упрощение»).
Метаболический атипизм
• Обмен веществ в злокачественных клетках отличается от метаболизма нормальных клеток и ориентирован на обеспечение непрерывного роста и митотической активности.
Углеводный обмен
— Опухолевые клетки захватывают глюкозу из притекающей крови, даже при ее низкой концентрации, когда нормальные клетки не способны к ее поглощению.
— Раковая клетка работает как «ловушка глюкозы».
— Интенсифицируются анаэробный и аэробный гликолиз, снижаются окислительное фосфорилирование и дыхание.
— Накопление лактата приводит к метаболическому ацидозу в клетке и в опухоли.
— В абсолютном большинстве нормальных клеток анаэробное расщепление глюкозы тормозится в присутствии кислорода.
— Это явление получило название «пастеровский эффект».
— Для опухолевой клетки характерно отсутствие эффекта Пастера: анаэробное расщепление глюкозы не только идет в присутствии кислорода, но и тормозит тканевое дыхание.
— Это так называемый отрицательный пастеровский эффект.
Белковый обмен
— Опухолевые клетки интенсивно извлекает из притекающей крови аминокислоты, становясь своеобразной «ловушкой азота».
— В опухолевых клетках в 50 раз интенсивнее, чем в нормальных, идет синтез аминокислот, при этом резко снижена активность ферментов, осуществляющих дезаминирование и переаминирование.
Жировой обмен
— Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин («ловушка жиров»), которые используются ими в качестве субстратов для построения липидов, входящих в состав цитоплазматических мембран.
Водно-солевой обмен
• Накопление в клетках ионов калия и уменьшение ионов кальция приводит к ослаблению межклеточных связей, способствует инвазивному росту опухоли и метастазированию её.
• Избыточное поступление воды в клетки приводит к гипергидратации клеток, причинами этого являются:
-дефекты структуры клеточных мембран;
-изменение активности ферментов транспорта ионов;
-повышение осмотического давления в опухолевых клетках.
Обмен нуклеиновых кислот
— В опухолевых клетках повышена активность ДНК- и РНК-полимераз, идет интенсивный синтез нуклеиновых кислот — активируются репликация и транскрипция.
— Стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК.
Антигенный атипизм
• Антигены опухоли приобретают свойства антигенов эмбриональной ткани;
• «Антигенное упрощения»- клетки теряют часть антигенов, ранее присутствовавших на их поверхности;
• Появление новых, необычных антигенов и резкое уменьшение количества органоспецифичных антигенов, антигенов системы HLA, экспрессия которых на наружную поверхность мембраны необходима для распознавания клетки Т-лимфоцитами;
• Уменьшение экспрессии HLA является одним из механизмов, благодаря которому опухолевые клетки ускользают от иммунного надзора.
• Клетки злокачественной опухоли содержат на своей поверхности антиген, которого нет на плазматической мембране их нормальных клеток-предшественников.
Функциональный атипизм
Принципиальной особенностью раковых клеток является их бессмертие (иммортализация).
В генетическом аппарате нормальных дифференцированных клеток запрограммировано определенное количество клеточных делений (ограничение Хейфлика).
• Исчерпав митотический потенциал, заложенный в генетической программе развития, клетка неизбежно погибает.
— Неограниченная способность к размножению сочетается у опухолевых
клеток с нарушением их созревания
(дифференцировки).
• Трансформированные клетки, как правило, теряют способность выполнять функцию, присущую исходной ткани.
• Происходит утрата клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, и появление новой функции, не свойственной клеткам данного типа.
• Ряд гормоноактивных опухолей желез внутренней секреции могут в избытке синтезировать гормоны. Например, феохромоцитома, альдостерома
• У опухолевых клеток потеряна способность к контактному торможению.
Раковые клетки не подчиняются сигналам, ограничивающим митотическую активность при контактах с соседними клетками
• Между опухолевыми клетками ослаблены силы межклеточного сцепления.
• Этому способствуют высокий отрицательный заряд раковых клеток, дефицит кальция в межклеточном контакте и уменьшение числа десмосом.
• Раковые клетки сравнительно легко отделяются друг от друга, что создает условия для метастазирования.
• Клетки злокачественных опухолей могут отрываться от первичной опухоли, проникать в кровь или лимфу, разноситься по организму, внедряться в другие ткани и там размножаться, образуя вторичные отдаленные очаги опухолевого роста — метастазы.
• Размножающиеся раковые клетки способны внедряться (прорастать) в окружающие ткани (например, стенку сосуда), благодаря активной продукции и секреции «факторов инвазивности» — лизосомальных протеаз, гиалуронидазы.
• Это свойство злокачественных опухолей обозначается как «способность к инвазивному росту».
Стадии опухолевого процесса
— Стадия индукции — процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую).
— Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном).
— Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма.
— Стадия активации, или промоции заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли.
— Стадия прогрессии.
Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами.
В процессе роста ее свойства постоянно изменяются.
Какие-то признаки теряются, какие-то возникают; эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия».
Этиология опухолей
Предшественницей раковой клетки в организме всегда является нормальная клетка какой-либо ткани.
Факторы (агенты), способные вызвать превращение (трансформацию) нормальной клетки в опухолевую, называются канцерогенами.
В зависимости от природы канцерогены подразделяются на
• физические
• химические
• биологические
Физические канцерогены
• К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, гамма-лучи, элементарные частицы - протоны, нейтроны, альфа, бета-частицы), а также ультрафиолетовое излучение.
• Чаще всего под влиянием радиации возникают лейкозы, опухоли легких, кожи и костей, а также эндокринозависимые опухоли.
Химические канцерогены
• Химические канцерогены представляют собой обширную группу различных но структуре соединений органической и неорганической природы.
• Они широко распространены в окружающей среде.
• Полагают, что 80 — 90 % всех злокачественных опухолей человека могут быть обусловлены химическими веществами. Известно более 1 000 химических соединений, вызывающих опухоли у животных и, возможно, у человека.
• Принято различать следующие группы химических канцерогенов:
• Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)— гетероциклические соединения, содержащие активные участки, способные взаимодействовать с молекулой ДНК.
• Типичными представителями являются
3,4-бензпирен и метилхолантрен;находятся в смоле и дыме, в том числе табачном, в выхлопных газах автомобилей, в пережаренном масле, в копченых продуктах.
— Ароматические амины и аминоазосоединения.
— Классическими представителями этой группы являются бензидиновые красители, а также анилин и его производные, используемые в лакокрасочной промышленности.
— Нитрозосоединения(нитрозамины)
используются в народном хозяйстве в качестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, пестицидов, антикоррозийных средств.
По своей опасности для здоровья человека НС в последние годы выдвигаются на первый план.
Многие нитросоединения проходят через плаценту и обладают мутагенным действием.
Канцерогенные нитрозамины могут образовываться в желудке из поступающих с пищей и питьевой водой неканцерогенных предшественников — нитратов, нитритов и аминов.
• Поступлению нитросоединений в пищу и воду способствует применение в сельском хозяйстве нитроудобрений.
• Наибольшее количество пищевых нитратов поступает с овощами (более 85 %).
• Нитраты восстанавливаются в нитриты под влиянием микрофлоры ротовой полости и желудка.
• Нитриты в присутствии соляной кислоты и аминов могут превращаться в канцерогенные нитрозамины.
— Металлы и металлоиды.
Канцерогенным эффектом обладают некоторые минеральные вещества — никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец.
— Асбест вызывает опухоли легких и мезотелиомы плевры.
— Эндогенные бластомогенные вещества.
— К этой группе относятся канцерогены, образующиеся в самом организме, в результате нарушения нормального метаболизма.
— Доказаны бластомогенные свойства некоторых стероидов — метаболитов холестерина, желчных кислот.
— Лейкозогенной активностью обладают метаболиты аминокислот триптофана и тирозина.
— Активные формы кислорода, свободные радикалы и перекиси липидов, образующиеся и избыточном количестве при различных патологических процессах, способны модифицировать нуклеотиды в молекуле ДНК и индуцировать опухолевую трансформацию клеток.
— Большинство химических канцерогенов сами по себе не являются активными канцерогенами, а представляют собой проканцерогены.
— В организме проканцерогены подвергаются метаболическим превращениям, в результате чего они трансформируются в конечные канцерогены.
• Канцерогены, способные взаимодействовать с молекулой ДНК и изменять ее структуру, называются генотоксическими.
К этой группе относится большинство известных канцерогенов.
• Канцерогены, действие которых затрагивает генетический аппарат клетки опосредованно, через нарушение механизмов внутриклеточного контроля, получили название эпигенетических.
Биологические канцерогены
• К биологическим канцерогенам относятся онкогенные вирусы.
• В настоящее время известно более 150 онкогенных вирусов.
• В зависимости от нуклеиновой кислоты, которая образует их геном, онковирусы делятся на ДНК-содержащие (около 60 видов) и РНК-содержащие (более 100 видов).
• К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита, Эпштейна — Барра
— РНК-содержащие онкогенные вирусы (онкорнавирусы) являются членами одного семейства, а именно — ретровирусов.
— Наиболее важными среди онкогенных ретровирусов является вирус Т- клеточного лейкоза человека (НTL V-I), ретровирус НTL V-II, вызывающий ВИЧ-инфекцию и индуцирующий развитие саркомы Капоши, вирус В-клеточной лимфомы, карциномы прямой кишки.
Все ретровирусы содержат фермент РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), необходимую для репродукции вируса в клетке, с помощью этого фермента осуществляется синтез на базе вирусной РНК ее ДНК-копии.
Механизм взаимодействия онкогенного вируса с клеткой
Вирус впрыскивает в клетку свою нуклеиновую кислоту, геном ДНК-содержащего онковируса проникает в ядро клетки, специальные ферменты (эндонуклеазы) разрезают собственно клеточную ДНК, ДНК вируса встраивается в место разреза и затем ферменты (полинуклеотидлигазы) сшивают концы разрывов.
·В случае поражения клетки ретровирусом имеется промежуточный этап, в ходе которого на матрице вирусной РНК под влиянием обратной транскриптазы синтезируется ДНК-копия, и далее происходит ее включение в генетический аппарат клетки.
·Таким образом, геном онкогенного вируса оказывается встроенным (интегрированным) в геном клетки.
·В составе генетического материала онкогенного вируса в геном клетки привносятся специфические гены, названные онкогенами, продукты которых (онкобелки) непосредственно отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую.
Механизмы канцерогенеза
• В генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.
• Эти гены получили название «протоонкогены » (proto-onc).
• Протоонкогены — это обычные (нормальные) клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток.
Любой протоонкоген в результате мутации или эпигеномной модификации может трансформироваться в онкоген
• Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка.
• Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферация и дифференцировка, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.
• В настоящее время выявлена еще одна группа генов, мутация или выключение функции которых может привести к опухолевому перерождению клетки.
• Это гены-супрессоры опухолей или антионкогены, являющиеся функциональными антагонистами онкогенов.
• В отличие от мутаций протоонкогенов мутации антионкогенов рецессивны, т.е. для инактивации антионкогена необходима мутация обоих аллелей
Механизмы активации
— Стадия активации, или промоции, заключается в том, что трансформированная клетка начинает размножаться, образуя пул себе подобных клеток.
— Для формирования опухоли необходимы дополнительные факторы, определяющие преимущественный рост трансформированных клеток.
— Эти дополнительные факторы получили название промоторов (от англ, promotion — содействие).
Опухолевая прогрессия
— Под опухолевой прогрессией понимают приобретение опухолью в процессе роста новых качеств и свойств и потерю старых.
— Повышенная изменчивость опухолевых клеток в силу их генетической нестабильности делает клеточную популяцию неоднородной.
— Периодически отдельные клетки мутантного клона подвергаются дополнительной мутации, повышающей их выживаемость и способность к росту.
— Число мутаций и количество генетических повреждений в малигнизированных клетках возрастают по мере роста опухоли.
— В процессе развития опухоли образуются клоны с различными свойствами, что создает условия для естественного отбора клеток.
— В прогрессии опухоли можно выделить три генеральных направлениях
— в сторону большей злокачественности,
— большей автономности,
— метастазирования.
— Одной из характерных особенностей опухолевой ткани является ее автономность, т.е. относительная независимость от регуляторных влияний организма.
— На начальных этапах роста автономность опухолевых клеток еще выражена незначительно.
— Но по мере роста и прогрессии наиболее зависимые, наименее жизнеспособные клетки уничтожаются и остаются наименее зависимые, наиболее злокачественные клетки, склонные к метастазированию.
— Под метастазированием понимают образование вторичного отдаленного очага опухолевого роста, вследствие отрыва от опухолевой ткани отдельных клеток и переноса их в другие органы с последующим развитием на новом месте аналогичной опухоли.
В развитии метастазов различают следующие этапы:
• инвазия — проникновение раковых клеток в сосуд или смежную ткань;
• транспорт — перенос раковых клеток кровью или лимфой;
• имплантация — выход раковой клетки из сосуда и фиксация на «чужом поле»;
• активация — размножение опухолевых клеток с формированием вторичного очага опухолевого роста (метастаза).
Существуют три пути метастазирования:
• лимфогенный — по лимфатическим сосудам;
• гематогенный —- по кровеносным сосудам;
• тканевой — по межтканевым пространствам или непосредственно от одной из соприкасающихся тканей к другой.
Наиболее часто метастазирование происходит по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы.
Факторы, способствующие канцерогенезу
• Наследственная предрасположенность;
• Иммунодепрессия;
• Определённый эндокринный фон;
• Хронические воспалительные и вялотекущие пролиферативные процессы;
• Пожилой возраст.
Влияние опухоли на организм
• Раковая кахексия — общее истощение организма — результат действия множества факторов.
• опухоль становится ловушкой для различных питательных веществ (углеводов, жиров, аминокислот), создавая их дефицит в организме;
• опухолевые клетки успешно конкурируют с нормальными за ряд витаминов и микроэлементов;
• организм реагирует на растущую опухоль как на стрессорный фактор увеличением продукции глюкокортикоидов, стимулирующих катаболизм тканевых белков;
• в сыворотке крови больных, страдающих злокачественными новообразованиями, нередко обнаруживается цитокин, продуцируемый преимущественно макрофагами и названный благодаря его способности вызывать геморрагический некроз опухолей фактором некроза опухолей (ФНО-α) – кахектин.
Иммунодепрессия
— Рост злокачественной опухоли сопровождается развитием вторичного иммунодефицита, что связано,
с одной стороны, с избыточной продукцией глюкокортикоидов,
а с другой, — с продукцией опухолью особых факторов, ингибирующих иммунный ответ хозяина и способствующих размножению трансформированных клеток.
Анемия
при раковых заболеваниях имеет сложный генез:
• опухоль выделяет вещества, снижающие содержание железа в крови, угнетающие эритропоэз в костном мозге и уменьшающие продолжительность жизни эритроцитов;
• может быть результатом скрытого кровотечения вследствие прорастании опухолью стенки сосуда
• может быть связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты в организме больного;
• возможны метастазы опухоли в костный мозг.
Тромбозы и геморрагические осложнения
• Злокачественные клетки, прорастающие в кровеносные сосуды окружающей ткани, поражают их эндотелий и тем самым активируют механизмы тромбообразования. Эндотелий вновь образованной сосудистой системы опухоли обладает слабой тромборезистентностью.
• Рост опухоли часто сопровождается разрушением клеток с высвобождением тромбопластических субстанций.
— При опухолевых процессах нередки и геморрагические осложнения, развивающиеся как вторая фаза ДВС-синдрома.
— Развитию геморрагии способствуют снижение синтеза прокоагулянтных белков в печени на фоне их усиленного потребления и разрушения, повышение проницаемости стенок сосудов под влиянием тканевого ацидоза и вырабатываемых опухолью факторов повышения проницаемости, а также прогрессирующая тромбоцитопения.
Интоксикация
— Поскольку пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с этим новообразование сосудов, как правило, отстают от роста самой опухоли, в ее центре почти всегда обнаруживаются участки некротического распада.
— Продукты распада опухоли могут поступать в кровь и вызывать общую интоксикацию.