Введение
Тромбоцитопатии — состояния, характеризующиеся нарушением свойств тромбоцитов (адгезивного, агрегационного, коагуляционного) и, как правило, расстройствами гемостаза. Тромбоцитопатиям (в отличие от тромбоцитопений) свойственны стабильные, длительно сохраняющиеся функциональные, биохимические и морфологические изменения в тромбоцитах. Они наблюдаются даже при нормальном количестве тромбоцитов и не исчезают при устранении тромбоцитопении (если таковая имелась).
Классификация и виды тромбоцитопатий
Первичные:
1) Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) мин. Верльгофа.
2) Наследственные ТП.
3) Изоиммунные ТП
4) Врожденная иммунная ТП новорожденных в результате несовместимости матери и плода по тромбоцитарным антигенам и антигенам;
5) ТП после переливания крови и тромбомассы;
Транзиторная ТП новорожденных, родившихся от матерей, больных ИТП - врожденная трансимунная ТП.
Вторичные (симптоматические).
1. ТП при аутоиммунных заболеваниях:
а) синдром Ивенса-Фишера;
б) при диффузных заболеваниях соединительной ткани;
в) при органо аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунный тиреоидит, хронический гломерулонефрит). ТП при аллергических заболеваниях, протекающих с гипереактивнистю немедленного типа с анафилактическими, цитотоксическими реакциями (медикаментозная, инфекционная, респираторная, пищевая аллергия).
3. ТП в период разгара инфекционных заболеваний (цитомегалия, краснуха, ветряная оспа, инфекционный эндокардит и др.).
4. Коагулопатии потребления: гемолитико-уремический синдром (ГУС) Тромботическая-тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковича), геморрагический васкулит (молниеносное течение).
ТП при заболеваниях системы крови: врожденная и приобретенная гипопластическая анемия фолиево- и В12 дефицитная анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинемия, лейкемия, лимфогранулематоз.
Токсичные ТП: глистные инвазии, отравления (медикаментами, в частности цитостатиками),обменные нарушения (уремия, печеночная кома).
Наследственные аномалии обмена веществ: мин. Гоше, Немана-Пика, гистиоцитозе.
ТП при врожденных аномалиях сосудов.
ТП при лучевой болезни.
ТП при портальной гипертензии и других синдромах гиперспленизму.
ИТР - первичный геморрагический синдром, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитов.
Характерные признаки заболевания: пурпура, кровоточивость слизистых, низкое содержание тромбоцитов крови, повышенное содержание мегакариоцитов в костном мозге, отсутствие интоксикации и спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться ТП.
Этиология
Заболевание полиэтиологическое. Болеют дети всех возрастных групп: 1-11 мес. 10,2%, 2-3р. 29%, 4-6р.- 27%, 7-10р.-23%, 11-14р. 11,5%.
У девочек ИТР встречается в 3-4 раза чаще, чем у мальчиков. Чаще заболевание возникает в осенне-зимний период, имеет прямой н связь с высокой заболеваемостью вирусными, меньше бактериальные инфекции: в анамнезе за 4-6 недель до заболевания ОРВИ, профилактические прививки (АКДС, полиомиелит, введение протикоревого иммуноглобулина).
Предрасполагающим моментом является
- отдельные медикаменты (пенициллины, сульфаниламиды, противоглистные, салицилаты);
- переохлаждение, чрезмерная инсоляция (активация аутоиммунных процессов);
снижена реактивность организма ребенка (дефекты питания, перенесенные
заболевания, гестоз, ОРВИ, у матери во время беременности, недоношенность);
- гельминтозы;
- повышенная кровоточивость в семь й (4%), наследственная предрасположенность.
Патогенез
Геморрагии возникают спонтанно и является следствием функциональных изменений сосудистой стенки на микроциркуляторном уровне.
I.S. Johnson (1971г.) Доказывает в пользу этой гипотезы, что через 30 минут после переливания меченых тромбоцитов 85% из них являются в эндотелии (в норме 3%). В нормальных условиях эндотелием поглощается в сутки 10-15% их общего количества.
Тромбоциты при этом выполняют ангиотрофичную функцию, предупреждают порознисть сосудов. При дефиците кровь деревянных пластинок, наступает дистрофия эндотелиальных клеток и они начинают легко пропускать через цитоплазму эритроциты. Этот процесс идет несколько минут. Эритроциты накапливается в посткапиллярных пространстве, образуя кровоизлияния. Подтверждением этому является положительный симптом жгута, щипка, феномен "молоточков", данные реовазографии, а также трансфузия тромбоцитов выход эритроцитов через стенку сосудов сразу прекращается.
2. В больных снижен уровень серотонина, который имеет сосудосуживающий эффект и стимулирует агрегацию тромбоцитов.
3. Для развития ИТР необходимо:
тромбоцитопения (количественная и качественная снижены адгезивные свойства, нарушен процесс, отслойка пластинок зрелыми мегакариоцитов);
поражения сосудов.
В тромбоцитов и сосудистой стенки есть общие антигены, потому антитромбоцитарные антитела одинаково и одновременно действуют на тромбоциты и эндотелий сосудов.
В то же время генез тромбоцитопении и до сих пор полностью не установлен.
Количество мегакариоцитов в костном мозге прямо пропорциональна тяжести тромбоцитопении.
антитромбоцитарных антител одновременно имеют и антимегакариоцитарну действие. Именно иммунологический процесс отвечает за периферическое деструкциий тромбоцитов так и при изменении мегакариоцитарного ростка костного мозга. Иммунные процессы определяют укороченный время жизни тромбоцитов до нескольких часов (при норме 7-10 дней). Антитела представлены и G G, которые есть на поверхности тромбоцитов в повышенном количестве. Также в крови обнаруживаем сенсибилизированные к тромбоцитов лимфоциты (гиперчувствительность замедленного типа).
В иммунном ответе принимают участие три группы клеток: макрофаги, В-лимфоциты, Т-лимфоциты.
При ИТР являются: нарушение функции макрофагов, дисбаланс в субпопуляциях лимфоцитов, нарушение периферических (селезенка) и центральных (вилочковая железа) лимфоидных органов, в совокупности ведут к тромбоцитопении.
Пусковым механизмом аутоиммунных процесса является нарушение функции макрофагов, сопровождается снижением нормальной дезинтеграции тромбоцитов в макрофагах. Это ведет к тому, что лимфоциты контактируют с тромбоцитарными антигенами, в норме "скрытыми" от них, давая толчок к развитию иммунопатологических реакций.
Степень деградации качественно неполноценных тромбоцитов в макрофагах селезенки прямо пропорциональна развития гиперчувствительности замедленного типа. Ауторегулюючий влияние антител на Т-клетки снижается, растет количество сенсибилизированных лимфоцитов к аутотромбоцитив. Сенсибилизированные лимфоциты (Т-киллеры) взаимодействуют с тромбоцитами, выделяя медиаторы гиперчувствительности замедленного типа, одним из эффектов которых является цитотоксическое действие на тромбоциты.
Следовательно, нарушение переваривающей способности макрофагов у людей с наследственной предрасположенностью ведет к формированию иммунопатологического процесса с развитием тромбоцитопении за счет периферической деструкции тромбоцитов и неэффективного тромбоцитоз.
Дисбаланс лимфоцитов недостаток Т-супрессоров сопровождается накоплением Т-киллеров к тромбоцитов, которые выделяют ряд биологически активных веществ, влияющих на функцию макрофагов и накопления их в селезенке. Создается замкнутый круг.
Дефицит гормонов вилочковой железы затрудняет дифференциацию клеток.
Клинические проявления
Геморрагический синдром, клинически протекающий как тромбоцитопенический (кожные кровоизлияния в виде экхимозов, чаще - на конечностях, туловище, в местах инъекций, петехии на ногах, кровоточивость слизистых оболочек ротовой полости, носа, половых путей). Появление геморрагии на фоне нормального или незначительно сниженного содержания тромбоцитов должно навести врача на мысль о качественной неполноценности тромбоцитов:
*у 72 % больных с рецидивирующим носовым кровотечением неясного генеза выявляются дезагрегационные тромбоцитопатии и у 12 % - болезнь Виллебранда или синдром Виллебранда-Юргенса;
*у 12 % пациенток с дисфункциональными ювенильными маточными кровотечениями и у 6 % больных детородного возраста исследование системы гемостаза выявило наследственную тромбоцитопатию.
Наследственная тромбоцитопатия с обязательным верификацией типа патологии является своеобразной пожизненной характеристикой больного и должна учитываться при лечении других заболеваний и при семейных консультациях как самого пациента, так и его родственников.
К врожденным тромбоцитопатиям относятся: синдром Бернара-Сулье (аутосомно-рецессивное наследование), синдром Виллебранда тромбоцитарного типа (аутосомно-доминантное наследование), тромбастения Гланцмана (аутосомно-рецессивное наследование), синдром «серых тромбоцитов», изолированный дефицит 8-гранул (аутосомно-доминантное наследование), синдром Хержманского-Пудлака (аутосомно-рецессивное наследование), синдром Чедиака-Хигаси, синдром Вискотта-Олдрича (дефект ассоциирован с Х-хромосомой), TAR-синдром. Геморрагический синдром, клинически протекающий как тромбоцитопенический (кожные кровоизлияния в виде экхимозов, чаще - на конечностях, туловище, в местах инъекций, петехии на ногах, кровоточивость слизистых оболочек ротовой полости, носа, половых путей). Появление геморрагии на фоне нормального или незначительно сниженного содержания тромбоцитов должно навести врача на мысль о качественной неполноценности тромбоцитов:
*у 72 % больных с рецидивирующим носовым кровотечением неясного генеза выявляются дезагрегационные тромбоцитопатии и у 12 % - болезнь Виллебранда или синдром Виллебранда-Юргенса;
*у 12 % пациенток с дисфункциональными ювенильными маточными кровотечениями и у 6 % больных детородного возраста исследование системы гемостаза выявило наследственную тромбоцитопатию.
Наследственная тромбоцитопатия с обязательным верификацией типа патологии является своеобразной пожизненной характеристикой больного и должна учитываться при лечении других заболеваний и при семейных консультациях как самого пациента, так и его родственников.
К врожденным тромбоцитопатиям относятся: синдром Бернара-Сулье (аутосомно-рецессивное наследование), синдром Виллебранда тромбоцитарного типа (аутосомно-доминантное наследование), тромбастения Гланцмана (аутосомно-рецессивное наследование), синдром «серых тромбоцитов», изолированный дефицит 8-гранул (аутосомно-доминантное наследование), синдром Хержманского-Пудлака (аутосомно-рецессивное наследование), синдром Чедиака-Хигаси, синдром Вискотта-Олдрича (дефект ассоциирован с Х-хромосомой), TAR-синдром.
Лабораторная диагностика
Для диагностики тромбоцитопатий применяют различные методы исследования агрегационной функции тромбоцитов. Под термином агрегационная функция следует понимать физиологическую способность кровяных пластинок «прилипать» друг к другу и образовывать конгломераты (агрегаты), поэтому при дефектах агрегации развивается микроциркуляторный тип кровоточивости [З.С. Баркаган, 1988, 2005].
Наиболее простым способом учёта агрегационной функции тромбоцитов является исследование агрегации богатой тромбоцитами плазмы на предметном стекле или в пробирке. Этот метод прост и доступен, поэтому может выполняться в любой лаборатории, однако он способен выявить лишь грубые нарушения агрегационной функции тромбоцитов. Другим существенным недостатком этого метода является то, что на его результаты оказывает влияние число тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации обычно используют различные субстанции, однако наибольшее распространение получил метод, в котором в качестве индуктора агрегации применяют разрушенные эритроциты. В эритроцитах содержится немало АДФ, и поэтому этот метод показывает корреляционную связь с другими методами исследования агрегации тромбоцитов, в которых применяют именно этот стимулятор агрегационной функции.
Наиболее эффективным методом диагностики тромбоцитопатий является метод графической регистрации этого процесса по Борну. Для осуществления этого метода необходим специальный прибор – агрегометр. Такие приборы оценивают выраженность уменьшения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы после добавления индуктора агрегации при постоянном перемешивании. Для стимуляции тромбоцитарной агрегации применяют АДФ, адреналин, коллаген, арахидоновую кислоту, ристоцетин и другие субстанции. При графической регистрации процесса агрегации полезно оценивать две волны агрегации. Первая агрегационная волна вызвана индуктором, который исследователь добавляет в богатую тромбоцитами плазму, а вторая агрегационная волна отражает реакцию высвобождения тромбоцитарных стимуляторов агрегации из плотных и a-гранул тромбоцитов. Для оценки реакций высвобождения в качестве индуктора агрегации лучше применить адреналин или малые концентрации АДФ.
Вследствие молекулярных дефектов тромбоцитарных рецепторов часто нарушаются отдельные виды агрегации, поэтому нередко подобную патологию называют парциальными тромбоцитопатиями. Нередко в анамнезе жизни у больных с подобными нарушениями функции тромбоцитов прослеживается наследственность (рис.17). Нарушение агрегации тромбоцитов с ристоцетином происходит при болезни Виллебранда, поэтому при выявлении такого варианта нарушения следует уточнить тип этой патологии. При тромбоцитопениях ниже 120х10 9/л агрегационную функцию тромбоцитов методически исследовать крайне сложно.
В клинической практике очень часто можно встретить приобретённые дефекты агрегационной функции тромбоцитов. Наиболее выраженные нарушения агрегации наблюдаются при применении аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов, анальгетиков. Снижение агрегации тромбоцитов выявляется при лечении адреноблокаторами, антагонистами кальция, ксантинами и другими препаратами. а также на фоне некоторых заболеваний (почечная недостаточность, гемобластозы, интоксикации и др.). Некоторые пищевые продукты способны нарушить агрегацию тромбоцитов. Это, прежде всего, маринованные и другие продукты питания, содержащие в качестве консерванта уксусную кислоту, другие консерванты, а также алкоголь. Именно поэтому в алгоритме, представленном на рисунке 12, добавлен пункт 4, который позволит дифференцировать тромбоцитопатию от вторичных нарушений медикаментозной или алиментарной этиологии.
Гораздо реже встречаются наследственные дефекты тромбоцитарных гликопротеинов (тромбастения Гланцманна, болезнь Бернара-Сулье и др.), при которых также наблюдается нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и, как следствие, рецидивирующие носовые кровотечения.
Иногда диагностические трудности возникают при дифференциальной диагностике болезни Виллебранда и болезни Бернара-Сулье, поскольку варианты нарушений при исследовании агрегационной функции тромбоцитов при этих состояниях одинаковы. В этом случае помогает добавление в исследуемую богатую тромбоцитами плазму нормальной БТП или криопреципитата. Эта простая модификация восстанавливает ристомициновую агрегацию у больных с болезнью Виллебранда, но не исправляет нарушение агрегации при болезни Бернара-Сулье.
Факторы риска тромбоцитопатий
· наличие кровных родственников с нарушением функции тромбоцитов;
· недостаток в рационе питания витаминов и микроэлементов (особенно при вегетарианской диете – отказе от употребления в пищу продуктов животного происхождения).
Факторы риска усиления кровотечений при тробоцитопатиях:
· прием алкоголя;
· употребление пищи, содержащей уксус;
· прием препаратов, ухудшающих свертываемость крови, например, антикоагулянтов непрямого действия (препараты, уменьшающие синтез (образование) печенью факторов свертывания), противовоспалительных препаратов и др.;
· некоторые физиотерапевтические процедуры (физические методы лечебного воздействия на организм), способные ухудшать свойства тромбоцитов: ультрафиолетовое облучение, воздействие ультравысоких частот и др.;
· длительное пребывание под солнечными лучами.
Лечение
Дети с диагнозом наследственная тромбоцитопатия наблюдаются в специализированных гематологических центрах. Данная группа больных нуждается в корректировке диеты: пища должна быть витаминизирована (витамины С, Р, А), исключаются уксус-содержащие блюда, консервированные продукты с использованием салицилатов, так же рекомендуется включить в рацион арахис. Исключаются препараты, которые вызывают нарушения свойств тромбоцитов: аспирин, ненаркотические противовоспалительные препараты, дезагреганты, антикоагулянты. Проводится санация хронических очагов инфекции, лечение сопутствующих заболеваний, вакцинация против гепатита А и гепатита В. При развитии легких местных кровотечений возможна их остановка путем компрессии тампоном или салфеткой, пропитанных аминокапроновой или транексамовой кислотой. При развитии кровотечений средней и тяжелой степени необходимо системное введение препаратов: антифибринолитические средства (транексамовая кислота), десмопрессин (DDAVP) и активированный рекомбинантный фактор свертывания крови VII (rVIIa). Жизнеугрожающие состояния часто требуют переливания тромбоцитов с целью компенсации их врожденной дисфункции. Антифибринолитические препараты - транексамовая кислота, аминокапроновая кислота - ингибируют действие активатора плазмина и плазминогена, обладают гемостатическим действием при кровотечениях, кроме того, оказывают противоаллергический и противовоспалительный эффект за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. У пациентов с тромбоцитопатиями их чаще всего применяют в случае развития носовых, десневых кровотечений, меноррагии. Также их назначают с целью предупреждения развития кровотечений при проведении малых оперативных вмешательств и стоматологического лечения. Возможен пероральный и внутривенный метод введения.
Препаратом выбора в данной группе является транексамовая кислоты. По сравнению с аминокапроновой кислотой она обладает в 8 раз большей антифибринолитической активностью. Доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг перорально 3-4 раза в день или 10 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день. Ее также можно использовать для полоскания для рта в случае десневых кровотечений – по 10 мл 5% раствора 4-6 раз в день, в случае заглатывания эквивалентная доза составляет 500 мг. Антифибринолитики противопоказаны при гематурии из-за опасности развития острой почечной недостаточности. Десмопрессин является синтетическим аналогом вазопрессина (антидиуретического гормона). Имеет выраженный прокоагулянтный эффект – повышает концентрацию фактора свертывания крови VIII (FVIII) и vWF в плазме. Назначается при количественном дефиците фактора Виллебранда. Его можно вводить внутривенно, подкожно и интраназально. Стандартная доза DDAVP составляет 0,3 мг/кг (не более 20 мг) внутривенно (или подкожно) или 300 мг интраназально (150 мг у детей с весом менее 50 кг). Максимальные значения vWF в плазме достигаются через 30 – 60 минут при внутривенной инъекции и через 90 – 120 минут при назальной и подкожной администрации препарата. Ответ на лечение DDAVP может быть различный. Поэтому перед назначением данного препарата необходимо ввести пробную терапевтическую дозу при отсутствии кровотечения. Если через 30 минут или 60 минут (внутривенное и подкожное введение, соответственно) у пациента наблюдается ожидаемый подъем концентрации FVIII, то DDAVP назначают в качестве гемостатической терапии. При терапии DDAVP может наблюдаться задержка жидкости в организме и гипонатриемия, поэтому в течение 24-х часов после введения препарата пациентам рекомендуется ограничить объем потребляемой жидкости. По этой же причине, десмопрессин не применяется у детей младше 2-х лет. DDAVP следует назначать с осторожностью у пациентов с гипертонией, бронхиальной астмой, тиреотоксикозом и хроническим нефритом. Абсолютным противопоказанием являются эпилепсия, беременность. Сердечная недостаточность и прогрессирующий атеросклероз. Трансфузия тромбоцитов - краеугольным камнем в терапии наследственных тромбоцитопатий с угрожающими жизни кровотечениями и у пациентов с неэффективной гемостатической терапией неспецифическими препаратами. Больные с тяжелыми наследственными дефектами тромбоцитов (синдром Бернара-Сулье, синдром Вискотта-Олдрича, тромбастения Гланцмана) часто нуждаются в регулярных трансфузиях тромбоцитов, несмотря на риск развития аллоиммунизации либо к HLA антигенам, либо к поверхностным гликопротеинам тромбоцитов. Развитие рефрактерности к трансфузии характеризуется быстрым нивелированием перелитых тромбоцитов из кровотока и отсутствием терапевтического эффекта. Рекомбинантый активированный фактор свертываемости крови VII (rFVIIa) является эффективным гемостатическим средством у детей и взрослых с диагнозом тромбоцитопатия, особенно у пациентов с тромбастенией Гланцмана и болезнью Бернара-Сулье. В терапевтических дозах rFVIIa напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Другими словами, фармакодинамический эффект фактора VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора Ха, тромбина и фибрина. rFVIIa является препаратом выбора у больных тромбастенией Гланцмана с аллоиммунизацией или с рефрактерностью к трансфузиям тромбоцитов. Стартовая доза составляет 90 мкг/кг с повторным введением каждые 2-3 часа до момента остановки кровотечения. Однако, на сегодняшний день нет достаточного объема клинический данных об эффективности действия препарата у больных с тромбоцитопатиями.
Заключение
Тромбоцитопатии составляют большую разнородную группу нарушений свертываемости крови, варьирующихся по степени тяжести от легких до тяжелых. Болезнь может протекать бессимптомно; однако, у большинства диагностированных больных имеются ее проявления в виде петехизации и кровотечений из слизистых оболочек, а также после травмы или хирургического вмешательства. Сложный биохимический механизм передачи сигнала подлежит дальнейшему осмыслению. Несмотря на значительные успехи в исследовании этиологии данных явлений, методы их лечение остаются на низком уровне. При нарушениях функции тромбоцитов, связанны с дефектами плазменных белков коагуляции, таких как болезнь Виллебранда и афибриногенимия, лечение состоит в заместительной терапии концентратми отсутствующих факторов. Дополнительная терапия (антифибринолитики, фибриновый клей и т. п.), десмопрессин и трансфузии тромбоцитарной массы являются основной на сегодняшний день. Кортикостероиды могут играть значительную роль в лечении некоторых из этих заболеваний и приводить к сокращению времени кровотечения.
Список использованной литературы:
1. Баркаган З.С и соавт. Руководство по гематологии, под ред. А.И.Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005. – Т3. – 416 с.
2. Папаян Л.П. / Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний /Под ред. Н.Н. Петрищева. – С.-Петербург, 1999. – 121с.
3. Папаян Л.П. Врожденные коагулопатии: диагностика, патогенез, лечение: Автореф. дисс…докт. мед. наук. – Л., 1988. – 48 с.
4. Папаян Л.П., Кобилянская В.А., Папаян К.А. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / Под ред. Н.Н. Перищева и Л.П. Папаян. – СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. – С.3-12.
5. Плющ О.П., Кудрявцева Л.М., Тенцова И.А., Лихачева Е.А., Снегирева-Давыденко И.Б., Копылов К.Г. Организация специализированной амбулаторной помощи больным гемофилией. // Гематология и трансфузиология. – 1997. – т. 42. - № 6. – с. 37-39.