Эпидемиология
Частота заболеваемости составляет приблизительно 4,5 случая на 100 000 детского населения. В раннем возрасте девочки и мальчики болеют с одинаковой частотой, в то время как в возрасте старше 10 лет девочки заболевают в 2—3 раза чаще. Пик заболеваемости приходится на возраст 2—6 лет. Также отмечены и сезонные вспышки заболевания в осенне-зимний период.
Этиология
Конкретный этиологический фактор, как следует из названия, неизвестен. Аутоиммунизация по отношению к собственным тромбоцитам может возникнуть под действием многих причин: перенесённых инфекций (чаще вирусных), профилактических прививок, психических и физических травм, переохлаждения, интоксикации, аллергических и шоковых состояний, радиации, приёма лекарственных препаратов — т.е. всех причин, которые могут вызвать изменения в иммунной системе. Особую роль в возникновении аутоиммунного процесса отводят вирусам, инфицирование которыми чаще всего предшествует развитию острой ИТП у детей. Как правило, 80% острой ИТП связано с вирусной инфекцией, перенесённой за 1—3 нед до манифестации заболевания. Наиболее часто встречаются респираторные инфекции, а также заболевания, вызванные специфическими возбудителями, — корь, краснуха, ветряная оспа, герпес, инфекционный мононуклеоз. Известно, что некоторые вирусы способны инфицировать непосредственно клетки костного мозга, приводя к их уничтожению. Кроме того, вирусы могут быть причиной индукции аутоиммунного ответа вследствие сходства вирусов и тромбоцитов (молекулярная мимикрия), нарушения иммунного ответа макроорганизма, изменения эндогенных антигенов. Антитела, образующиеся в ответ на вирусную инфекцию, могут перекрёстно реагировать с антигенными участками, в норме присутствующими на тромбоцитах. Тем не менее под действием вируса, лекарственного препарата или вакцины может происходить изменение антигенной структуры тромбоцита, в результате чего он разрушается в клетках моноцитарно-макрофагальной системы. В литературе эту форму тромбоцитопении нередко описывают как гетероиммунную. Определенную роль в развитии ИТП также отводят наследственной предрасположенности, а именно качественной неполноценности тромбоцитов.
Патогенез
Основное звено патогенеза — повышенная деструкция нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикуло- эндотелиальной системы. При этом продолжительность жизни тромбоцитов укорачивается до нескольких часов вместо 7—10 дней. В большинстве случаев число тромбоцитов, образующихся в единицу времени, значительно возрастает (в 2—6 раз по сравнению с нормой). Это сопровождается увеличением числа мегакариоцитов в костном мозге, что связано с увеличением количества тром- бопоэтина в ответ на тромбоцитопению. В основе ИТП лежит срыв иммунологической толерантности к собственному тромбо- цитарному антигену и, соответственно, к выработке аутоантител к собственным неизменённым тромбоцитам. Основная роль в патогенезе ИТП принадлежит антителам, относящимся к классу IgG. В случае аутоиммунного конфликта количество IgG на один тромбоцит приблизительно в 200 раз превышает число молекул IgG на поверхности тромбоцита здорового ребёнка. В период обострения растёт количество IgG, ассоциированного с поверхностью тромбоцита. Помимо этого, свойствами антитромбоцитарных антител могут обладать и иммуноглобулины других классов — IgM и IgA. У детей с острой ИТП тромбоцитассоциированныеIgM- аутоантитела обнаруживают в 62% случаев, что обычно связано с предшествующей вирусной инфекцией. Установлено, что наиболее часто антитела направлены против двух антигенов мембраны тромбоцитов — комплексов гликопротеинов Ilb/IIIa и Ib/IX/V, что неблагоприятно сказывается на функциональной активности тромбоцитов, в частности на процессе адгезии и агрегации. Нередко у пациентов с высоким содержанием антитромбоцитарных антител определяют высокий титр циркулирующих иммунных комплексов, которые способствуют утилизации тромбоцитов системой фагоцитирующихмононуклеаров селезёнки, печени и костного мозга. Компоненты системы комплемента также могут принимать участие в патогенезе ИТП (непосредственное взаимодействие СЗ-компонента комплемента с мембраной тромбоцита или же путём активации макрофагов). У больных ИТП в костном мозге наблюдают гиперплазию мегакариоцитарного ростка. Однако в некоторых особенно тяжёлых случаях отмечают нарушение нормального созревания и высвобождение тромбоцитов в костном мозге, что объясняется антимегакариоцитарной направленностью антитромбоцитарных антител ввиду наличия общих антигенных детерминант. Патогенез геморрагического синдрома у больных ИТП обусловлен количественной и качественной неполноценностью тромбоцитарного звена гемостаза. Значительные изменения происходят в сосудистой стенке. Во-первых, при ИТП снижается содержание тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Во-вторых, из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов под действием анти- тромбоцитарных антител, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.
Классификация
По течению выделяют две формы ИТП — острую (80—90% случаев, длительность заболевания до 6 мес) и хроническую (10—20% случаев, продолжительность заболевания — более 6 мес). Хроническую форму, в свою очередь, подразделяют на следующие варианты: с редкими рецидивами, с частыми рецидивами, непрерывно рецидивирующее течение. Различают следующие периоды болезни: обострение (геморрагический криз), клиническую ремиссию (отсутствие клинических проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении), клинико- гематологическую ремиссию (нормализация числа тромбоцитов). Выделение иммунных и неиммунных форм нецелесообразно, так как доказано, что во всех случаях ИТП в основе лежит иммунный процесс, и это заболевание всегда приобретённое. По особенностям клинической картины выделяют «сухую» (только кожный геморрагический синдром) и «влажную» (кожный геморрагический синдром и кровоточивость слизистых оболочек) пурпуры.
Клиническая картина
В большинстве случаев заболевание начинается остро, с внезапного появления геморрагического синдрома через 2—3 нед после перенесённой вирусной инфекции или вакцинации. Хроническая пурпура, как правило, начинается постепенно, не имеет чёткой связи с вирусной инфекцией или другим провоцирующим фактором. Повышенная кровоточивость у этих детей отмечается задолго до госпитализации. Клинические проявления заболевания весьма разнообразны и зависят от числа тромбоцитов в периферической крови. Практически значимо снижение тромбоцитов менее 1 ООх 109/л, хотя кровоточивость появляется при их снижении менее 50×109/л, а угроза особенно серьёзных геморрагий возникает при числе тромбоцитов ниже 30х109/л.
Геморрагический синдром протекает по петехиально-пятнистому, или микроциркуляторному, типу кровоточивости.
Кожные проявления геморрагического синдрома имеют ряд особенностей.
• Сыпь имеет полиморфный характер. Одновременно могут быть разные морфологические элементы: петехии (диапедезные кровоизлияния вследствие повышенной проницаемости сосудистой стенки; возникают, как правило, спонтанно, разной величины и формы) экхимозы 0,5—10 см в диаметре, возникающие из-за повышенной ломкости сосудов.
• Полихромность — разная окраска элементов от ярко-красных до жёлто-зелёных — зависит от времени появления.
• Несимметричность высыпаний.
• Отсутствие «излюбленной локализации».
• Отсутствие зуда.
• Нет склонности элементов к слиянию. Геморрагическая сыпь чаще расположена на конечностях и туловище, особенно на передней поверхности, т.е. на тех местах, которые больше подвержены травматизации. При этом отмечают несоответствие силы травмирующего воздействия и выраженности геморрагического синдрома. Физические нагрузки и медицинские манипуляции приводят к усилению геморрагического синдрома. У некоторых больных количество высыпаний настолько велико, что кожа приобретает сходство со шкурой леопарда. Выявляют положительные сосудистые пробы. Высыпания также могут располагаться на лице, на слизистых оболочках полости рта, глаз. Появление кровоизлияний в области головы — серьёзный симптом, который косвенно указывает на возможность кровоизлияния в головной мозг.
Одним из важных симптомов, характерных для «влажной» формы пурпуры, яляются кровотечения из слизистых оболочек и внутренних органов. Наиболее часто встречаются профузные носовые кровотечения, нередко приводящие к развитию анемии у пациентов. Особенно обильные носовые кровотечения бывают у детей с расширенными сосудами Киссельбахова сплетения. Кровавая рвота бывает вторичной вследствие заглатывания крови при носовом кровотечении, однако у некоторых детей могут быть кровотечения из пищеварительного тракта. При желудочно- кишечных и носовых кровотечениях отмечают чёрное окрашивание стула, при кишечном кровотечении он может быть с примесью алой крови. Достаточно часто у детей при механической чистке зубов развиваются кровотечения из дёсен, а после вмешательства кровотечение из лунки удалённого зуба может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней, однако после остановки, как правило, не возобновляется. Могут быть кровоизлияния в сетчатку, что в тяжёлых случаях приводит к потере зрения. Реже у детей встречается гематурия как следствие почечного кровотечения. Наиболее тяжёлые и длительные кровотечения у девочек — мено- и метроррагии. Метроррагии продолжаются, как правило, длительно (2—4 нед) и с трудом купируются. Описаны случаи кровавых слёз, кровавого пота, кровотечения из ушей у больных с ИТП. Наиболее тяжёлое осложнение ИТП — кровоизлияние в головной мозг (у 1—2% больных), что является основной причиной смерти больных с ИТП. Клиническая картина кровоизлияния в мозг зависит от локализации процесса, но есть несколько общих симптомов: головная боль, головокружение, судороги, коматозное состояние или сопор, рвота, менингеальные симптомы, очаговая неврологическая симптоматика.
Увеличение размеров печени, селезёнки и лимфатических узлов нехарактерно для ИТП. Температура тела у детей с ИТП нормальная, симптомы интоксикации отсутствуют.
Прогноз
В 75% случаев число тромбоцитов нормализуется в течение 2—8 нед от начала заболевания без специфической терапии (у 50—65% больных через 4 нед). У 15—20% детей выздоровление наступает в течение 6 мес в результате проведённого лечения. Вероятность, что заболевание примет хроническое течение, увеличивается в следующих случаях: при отсутствии связи с перенесённой вирусной инфекцией или вакцинацией, при длительности заболевания более 2—4 нед до момента постановки диагноза, при количестве тромбоцитов менее 50×109/я, если ребёнок женского пола, если возраст старше 10 лет, при наличии хронических очагов инфекции. Частота развития серьёзных осложнений, таких как внутричерепное кровоизлияние, возрастает до 3,3—5%. У 10—30% детей с хронической ИТП может наступить спонтанная ремиссия спустя несколько месяцев или лет после постановки диагноза.
Диагностика
В настоящее время невозможно диагностировать ИТП только по наличию тромбоцитопении без определения вызывающих её причин. У 4% детей аутоиммунная тромбоцитопения оказывается атипичным проявлением другого заболевания (СКВ, миелоди- спластического синдрома и др.). Диагноз ставят на основании характерной клинической картины, анамнестических данных и результатов лабораторных исследований.
Проводят следующие лабораторные исследования.
• Клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов. В большинстве случаев выявляют изолированную тромбоцитопению вплоть до полного исчезновения тромбоцитов без изменения числа и морфологии эритроцитов и лейкоцитов. Возможно снижение количества гемоглобина и эритроцитов, что объясняют постгеморрагическим характером анемии. Как следствие перенесённой вирусной инфекции и иммунного конфликта могут быть выявлены плазматические клетки и эозинофилы.
• Пункцию костного мозга. Характерно увеличенное или (реже) нормальное число мегакариоцитов (в норме 1 мегакариоцит на 500 миелокариоцитов), много молодых форм. Часто вокруг таких мегакариоцитов отсутствуют тромбоциты. Это связано не с нарушением образования тромбоцитов, а с тем, что они быстро поступают в кровь или быстро разрушаются в костном мозге. Иногда в костном мозге обнаруживают раздражение эритроидного ростка, связанное с кровотечением.
• Общий анализ мочи (изменения выявляют только в случае гематурии).
• Определение тромбоцитассоциированных антител (их выявляют в 50—80% случаев).
• Тест на определение уровня гликокалицина в плазме; гликокалицин — продукт протеолиза гликопротеинов мембраны тромбоцита, повышенный уровень гликокалицина свидетельствует о повышенном разрушении тромбоцитов; низкий уровень — признак плохой продукции тромбоцитов в костном мозге. Дополнительные лабораторные исследования: биохимический анализ крови; определение антинуклеарного фактора; определение сывороточных иммуноглобулинов; исследование гормонов щитовидной железы; исследование на ВИЧ и другие вирусные инфекции; рентгенография грудной клетки; УЗИ брюшной полости;
• коагулограмма (чаще нормальная);
• изучение функциональной активности тромбоцитов;
• определение времени кровотечения (удлинено);
• ретракция кровяного сгустка (снижена).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальную диагностику ИТП проводят, прежде всего, с теми заболеваниями, для которых характерен тот же тип кровоточивости, что и при ИТП, т.е. петехиально-пятнистый. К этой группе заболеваний относят тромбоцитопатии и все тромбоцито- пенические состояния:
наследственные формы тромбоцитопении;
вторичные аутоиммунные тромбоцитопении (при солидных опухолях, разнообразных лимфопролиферативных, иммунных и инфекционных заболеваниях); лекарственные тромбоцитопении;
коагулопатии потребления (ДВС-синдром, гемолитико- уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);
болезни системы крови (апластическая анемия, гемобластозы, В,2-дефицитная анемия);
перераспределительные тромбоцитопении при портальной гипертензии и других заболеваниях, сопровождающихся гипер- спленизмом;
тромбоцитопении при врождённых аномалиях сосудов; токсические и токсико-аллергические тромбоцитопении (глистная инвазия, отравления, обменные расстройства при уремии, печёночной коме); циклическую тромбоцитопению;
неонатальную тромбоцитопению (алло-, изо- и трансиммунные формы); • посттрансфузионную пурпуру.
На последнем месте в дифференциальной диагностике должны стоять заболевания, сопровождающиеся геморрагическим синдромом, но имеющие другой тип кровоточивости (гемофилия, геморрагический васкулит). Как правило, проведение дифференциальной диагностики с этими заболеваниями происходит на уровне клинического осмотра больного и при получении данных лабораторного обследования уже не имеет решающего значения.
Лечение
Выбор тактики лечения зависит от выраженности проявлений геморрагического синдрома.
Госпитализируют детей с тяжёлыми, угрожающими жизни кровотечениями вне зависимости от числа тромбоцитов, а также детей с тромбоцитопенией менее 20×109/л и кровотечениями из слизистых оболочек.
Комплексное лечение больных с ИТП предусматривает купирование геморрагического синдрома, выявление и лечение сопутствующих заболеваний, влияние на иммунопатологический процесс. Поскольку основа патогенеза — разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикуло-гистиоцитарной системы, то основными задачами лечения должны быть:
• уменьшение продукции аутоантител;
• нарушение связывания аутоантител с тромбоцитами;
• устранение деструкции сенсибилизированных антителами тромбоцитов клетками ретикуло-гистиоцитарной системы.