Плазменные факторы свертывания

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Остановка кровотечения начинается с первичной реакции крови на трав­му ткани и сосуда, важнейшая роль в которой принадлежит тромбоцитам.

В норме тромбоциты находятся в тесном контакте с эндотелием микрососудов, периодически поглощаясь им. Без этого контакта невозможно поддержание нормальной жизнедеятельности эндотелиальных клеток. Микрососуды, лишенные его, быстро подвергаются дистрофии и начинают пропускать ткани эритроциты (диапедез). Ломкостью микрососудов и

диапедезом эритроцитов через капилляры объясняют микроциркуляторный тип кровотечения при выраженной тромбоцитопении.

Роль тромбоцитов в первичном гемостазе определяется их способноcтью прилипать к поверхности сосудистой стенки у места повреждения (адгезия), подвергаться биохимическим и структурным изменениям, высвобождать содержимое своих гранул (реакция освобождения) и склеиваться друг с другом (агрегация).

Адгезия (прилипание) тромбоцитов происходит только к поврежденному эндотелию при контакте с соединительной тканью, главным образом с коллагеном. Еще до взаимодействия с нею тромбоциты утрачивают свою форму и превращаются в звездчатые образования с многочисленными цсевдоподиями, что позволяет им лучше приклеиваться к эндотелию и друг к другу.

Механизм адгезии связан с дзета-потенциалом тромбоцитов: группы отрицательно заряженных сиаловых кислот на их мембране реагируют с по­ложительно заряженными аминогруппами коллагена сосудистой стенки. Важную роль в адгезии тромбоцитов играют двухвалентные катионы и фактор Виллебранда (тканевый фактор, синтезируемый в эндотелии сосудов, для которого на тромбоцитах имеются специфические рецепторы).

Агрегация и аккумуляция тромбоцитов являются следующим этапом образования гемостатической и пробки. Главный стимулятор агрегации АДФ, источником которой служат поврежденный эндотелий, разрушенные эритроциты и тромбоциты. Другим важным агрегирующим фактором явля­ется тромбин, вызывающий агрегацию в значительно меньших количест­вах, которые необходимы для свертывания крови. Следы тромбина, образо­вавшиеся при активации внешнего или внутреннего механизма гемостаза, резко усиливают освобождение АДФ и других пластиночных факторов, способствующих уплотнению тромбоцитарной пробки.

Реакция освобождения является активным секреторным процессом, протекающим без повреждения мембраны и разрушения клеток. Освобож­дение может протекать в одни или два этапа.

Первый этап. Вначале происходит выделение содержимого плотных гранул тромбоцитов — АТФ, АДФ, адреналина, серотонина (сосудосужи­вающие вещества); кальция, фактора 4 тромбоцитов, нейтрализующего ге­парин, фактора 3 тромбоцитов — фосфолипида. участвующего в свертыва­нии крови.

Второй этап. Если повреждающий стимул достаточно силен, процесс продолжается: высвобождаются фибриноген, ряд ферментов, катепсины.

Выделение АТФ и других факторов при реакции высвобождения способ­ствует дальнейшей агрегации тромбоцитов (самоускоряющийся процесс).

Препятствуют агрегации: повышение уровня цАМФ в тром­боцитах; простагландины Е₁ и D₂; простациклин (активный вазодилататор).

Способствуют агрегации: снижение цАМФ в тромбоцитах; простагландины Е₂, F₂, тромбин, адреналин, эпинефрин.

Тромбоцитарные простагландины являются основными модуляторами регуляторных процессов. Из промежуточных продуктов их биосинтеза об­разуется сильный агрегирующий агент — тромбоксан А₂, обладающий, кроме того, суживающим действием на артериальные сосуды.

Формирование тромбоцитарной пробки (ретракция). Изменение формы тромбоцитов и ретракция (уплотнение) тромбоцитарной пробки происхо­дят при обязательном участии актиномиозиноподобного сократительного белка — тромбостенина. Тромбостенин обладает АТФазной активностью и сокращается за счет энергии макроэргической фосфатной связи при расще­плении АТФ в присутствии ионов Са²⁺ и Мg²⁺.

Таким образом, в процессе первичного гемостаза освобождаются кле­точные (тромбоцитарные и эритроцитарные) факторы свертывания, необ­ходимые для последующего коагуляционного гемостаза. Важнейшими из них являются фосфолипидный (мембранный фактор 3 тромбоцитов); бел­ковый (антигепариновый фактор 4); тромбоксан А₂ (простагландин С₂); эритроцитарные факторы — эритропластин, эритроцитин и др.

Коагуляционный гемостаз

Свертывающая система крови — ферментативная система, обеспечиваю­щая остановку кровотечения путем формирования фибриновых тромбов.

Основы учения о свертывании крови были заложены А. Шмидтом (1861 — 1865). Он предложил двухфазную теорию свертывания, согласно ко-

торой в первой фазе образуется тромбин, а во второй под его влиянием фи­бриноген превращается в фибрин.

В 1904 г. А. Моравитц и соавт. открыли образование тромбопластинов в плазме и показали роль ионов кальция в превращении протромбина в тромбин. Это позволило сформулировать трехфазную теорию свертывания, согласно которой процесс протекает последовательно: в первой фазе обра­зуется активная протромбиназа, во второй — тромбин, в третьей — появля­ется фибрин.

Плазменные факторы свертывания

В неповрежденном организме все факторы свертывания находятся в неактивном состоянии. Согласно Международной номенклатуре, плазмен­ные факторы, участвующие в процессе свертывания (коагуляции), обозна­чают римскими цифрами, а тромбоцитарные — арабскими.

Некоторые собственные названия факторов — Стюарта—Прауэра, Ха-гемана и др.— даны по фамилиям больных, у которых впервые был обна­ружен их дефицит.

Фактор I — фибриноген; фибрилярный белок, постоянно синтезиру­емый в печени. Под влиянием тромбина переходит в фибрин; необходим для агрегации тромбоцитов.

Фактор II — протромбин; предшественник тромбина образуется в пече­ни с участием витамина К.

Фактор III — тканевый тромбопластин; фосфолипопротеид, катали­зирующий свертывание крови по внешнему механизму.

Фактор IV — кальций ионизированный (Са²⁺); участвует во всех фазах свертывания крови. Главный источник кальция — костная ткань.

Фактор V — АС-глобулин, проакцелерин; белок, синтезируемый в пече­ни и активируемый тромбином.

Фактор VII — проконвертин; гликопротеид, синтезируемый в печени при участии витамина К; переводит фактор X в Ха; нормальное содержание в плазме 0,05 г/л.

Фактор VIII — антигемофильный глобулин; гликопротеид, обеспечи­вающий взаимодействие факторов IX и X; нормальное содержание в плазме 0,03-0,05 г/л.

Фактор IX — фактор Кристмаса, антигемофильный фактор В; глико­протеид, синтезируемый в печени; способствует активации фактора X.

Фактор X — фактор Стюарта—Прауэра; гликопротеид, синтезируемый в печени при участии витамина К; участвует в активации фактора II.

Фактор XI — фактор Розенталя (плазменный предшественник тромбо-пластина); гликопротеид, активируемый фактором XII — кининогеном; способствует активации фактора IX.

Фактор XII — фактор Хагемана; гликопротеид, синтезируемый в пече­ни; активирует факторы XI, VII.

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор; фибриназа — глобу­лин, синтезируемый в печени; стабилизирует фибрин.

Фактор Фитцджеральда — высокомолекулярный кининоген; белок, синте­зируемый в тканях; участвует в активации факторов XI и XII и плазминогена.

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин; белок, синтезируемый в печени; участвует в активации фактора XII и плазминогена.

Фазы свертывания крови

Фазы свертывания крови представляют собой сложнейший цепной ферментативный процесс, в котором каждая предшествующая актив­ная форма вещества является катализатором следующей неактивной формы.

Фаза первая — формирование активной протромбиназы, необхо­димой для превращения протромбина (неактивный предшественник) в тромбин.

Активация его идет двумя путями — внешним и внутренним и является самым сложным, многокомпонентным и уязвимым этапом коагуляционного гемостаза.

Внешний механизм активации протромбина. Фак­тор III — тканевый либо кровяной тромбопластин из разрушенных при по­вреждении тканей или форменных элементов крови (тромбоцитов и эри­троцитов) взаимодействует с фактором VII (проконвертин); в присутствии ионов кальция образует активатор фактора X (А ф. X).

Внутренний механизм активации протромбина. Так же как и во внешнем механизме, во внутреннем участвуют факторы X, V, тромбоцитарный фосфолипид и ионы кальция, а также факторы XII, XI, IX, VIII.

Последовательная активация факторов внутреннего механизма называ­ется каскадом свертывания.

• Контакт крови с коллагеном и другими компонентами соединитель­ной ткани, а также другие факторы (катехоламины, эндотоксины, комплексы антиген—антитело) активируют фактор XII (фактор Хагемана).

• Активированный фактор Хагемана (ХIIа) превращает прекалликреин (фактор Флетчера) в активный калликреин. Последний активирует ки-ниногены высокой молекулярной массы в кинины (фактор Фитцдже­ральда). Кинины являются контактным активаторным кофактором взаимодействия факторов XI (плазменный предшественник тромбопластина) и XII (фактор Хагемана).

• Активированный фактор ХIа взаимодействует с фактором IX (1Ха), который в присутствии фосфолипидного фактора тромбо­цитов и фактора VIII (антигемофильный глобулин) активирует фактор X.

• Активированный фактор X (Ха) в сочетании с фосфолипидом, фак­тором V и кальцием (протромбиназа) участвует в дальнейшем пре­вращении протромбина.

Фаза вторая — превращение протромбина в тромбин под влиянием протромбиназы. Основой активации протромбина является расщепление его молекулы на фракции, одна из которых и переводится протромбиназой (Ха) в тромбин. Реакция идет в обязательном присутствии ионов кальция, фактора V (проакцелерин) и фосфолипидного фактора тромбо­цитов.

Фаза третья — превращение фибриногена в фибрин под влиянием тромбина. Механизм превращения заключается в отщеплении тромбином от молекулы фибриногена четырех пептидов, что ведет к полимеризации

оставшихся фибринмономеров с образованием фибринполимера, раст­воримого в мочевине. Стабилизация молекулы фибрина происходит под влиянием фактора XIII, активированного тромбином (ХШа, фибринстаби-лизирующий фактор). Сущность стабилизации состоит в формировании поперечных связей между единицами фибрина с участием ионов кальция, в результате чего образуется прочная нерастворимая фибриновая сетка.

Противосвертывающая система крови

Одним из важнейших гомеостатических показателей является динами­ческое равновесие между свертывающей и противосвертывающей система­ми крови. В норме противосвертывающие механизмы доминируют над свертывающими, что предотвращает спонтанное внутрисосудистое тромбообразование. Процесс коагуляции ограничивается зоной повреждения со­судов и тканей и не распространяется на весь кровоток.

Вместе с тем естественное минимальное тромбообразование компен­сируется различными механизмами фибринолиза.

Условно в организме человека выделяют первую и вторую противосвер­тывающие системы.

Первая поддерживает кровь в жидком состоянии и препятствует спон­танному тромбообразованию (антитромбин III, гепарин, а₂-макроглобу-лин, α₁-антитрипсин).

Вторая активируется в процессе свертывания крови, ограничивая его участком повреждения (нити фибрина, протеины S, С).

Патологическая противосвертывающая система, представленная им­мунными ингибиторами отдельных фаз свертывания (парапротеины, макро- и криоглобулины), появляется при некоторых заболеваниях и как осложнение лекарственной терапии.

Ингибиторы первой фазы свертывания;

• нормальный эндотелий кровеносных сосудов выделяет сильнейший ингибитор агрегации тромбоцитов — простациклин, который предо­твращает адгезию тромбоцитов и вступление контактных факторов свертывания в процессе коагуляции;

• нормальное (200—400-10⁹) содержание тромбоцитов, выполняющих трофическую роль в отношении эндотелия микрососудов;

• α₂-глобулин (антитромбин III), синтезируемый в печени, ингибирует активированный фактор ХIIа;

• антитромбопластины, ингибирующие комплекс фактор III — фактор VIIа.