Плазменные факторы свертывания крови

Характеристика компонентов системы гемостаза.

Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую фазу один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы) и ионов Са переходит в фермент тромбин. На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина.

Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой.

Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие:

1. Образование протромбиназы.

2. Образование тромбина.

3. Образование фибрина.

4. Полимеризация фибрина и организация сгустка.

5. Фибринолиз.

За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные - арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре.

А. Плазменные факторы свертывания.

В плазменную ферментную систему входят факторы свертывания, содержащиеся в плазме (табл. 1).

Таблица 1

Плазменные факторы свертывания крови

Примечание. ФВ – фактор Виллебранда

I. Фибрин и фибриноген. Фибрин - конечный продукт реакции свертывания крови. Свертывание фибриногена, являющееся его биологической особенностью, происходит не только под влиянием специфического фермента - тромбина, но может быть вызвано ядами некоторых змей, папаином и другими химическими веществами. В плазме содержится 2-4 г/л. Место образования - ретикулоэндотелиальная система, печень, костный мозг.). Фибриноген состоит из трех пар полипептидных цепей, связанных между собой дисульфидными мостиками и переплетенных друг относительно друга. Пространственная структура фибриногена состоит из центрального Е-домена и 2 периферических D-доменов. Альфа и бета – цепи формируют глобулярные структуры – фибринопептиды А и В (ФПА и ФПВ), которые закрывают комплементарные участки в фибриногене и не дают этой молекуле полимеризовываться.

II. Тромбин и протромбин. В циркулирующей крови в норме обнаруживаются лишь следы тромбина. Молекулярный вес его составляет половину молекулярного веса протромбина и равен 30 тыс. Неактивный предшественник тромбина - протромбин - всегда присутствует в циркулирующей крови. Это гликопротеид, в составе которого насчитывают 18 аминокислот. Некоторые исследователи полагают, что протромбин - это комплексное соединение тромбина и гепарина. В цельной крови содержится 15-20 мг% протромбина. Этого содержания в избытке хватает для того, чтобы перевести весь фибриноген крови в фибрин.

Уровень протромбина в крови представляет собой относительно постоянную величину. Из моментов, вызывающих колебания этого уровня, следует указать на менструации (повышают), ацидоз (снижает). Прием 40% алкоголя увеличивает содержание протромбина на 65-175% cпустя 0,5-1 час, что объясняет наклонность к тромбозам у лиц, систематически употребляющих алкоголь.

В организме протромбин постоянно используется и одновременно синтезируется. Важную роль в его образовании в печени играет антигеморрагический витамин К. Он стимулирует деятельность печеночных клеток, синтезирующих протромбин.

Тромбин соединяется с фибриногеном и отщепляет конечные последовательности от альфа и бета – цепей – (ФПА и ФПВ). Образуются растворимые мономеры фибрина. В дальнейшем происходит спонтанное соединение компплиментарных участков фибрин-мономеров. Сначала образуются димеры, потом олигомеры и, в конечном итоге, собираются мононити полимеризованного фибрина. Результатом такой полимеризации является линейный полимер шириной в 2 молекулы. На этом этапе фибрин легко растворим в 5-молярной мочевине, поэтому он получил название растворимого фибрина. Соединяясь с фибриногеном, тромбин не только отщепляет фибринопептиды, но и активирует связанный с ним фактор XIII. Сшитые между собой мононити фибрина, образуют прочную сеть, менее подверженную фибринолизу и более устойчивую механическому воздействию. В такой форме фибрин не растворяется в 5-молярной мочевине и называется нерастворимый фибрин.

III. Тромбопластин. В крови этого фактора в активном виде нет. Он образуется при повреждении клеток крови и тканей и может быть соответственно кровяной, тканевой, эритроцитарный, тромбоцитарный. По своей структуре это фосфолипид, аналогичный фосфолипидам клеточных мембран. По тромбопластической активности ткани различных органов по убывающей располагаются в таком порядке: легкие, мышцы, сердце, почки, селезенка, мозг, печень. Источниками тромбопластина являются также женское молоко и околоплодная жидкость. Тромбопластин участвует как обязательный компонент в первой фазе свертывания крови.

IV. Кальций ионизированный, Са++. Роль кальция в процессе свертывания крови была известна еще Шмидту. Именно тогда в качестве консерванта крови им был предложен цитрат натрия - раствор, который связывал ионы Са++ в крови и предотвращал ее свертывание. Кальций необходим не только для превращения протромбина в тромбин, но для других промежуточных этапов гемостаза, во всех фазах свертывания. Содержание ионов кальция в крови 9-12 мг%.

V и VI. Проакцелерин и акцелерин (АС-глобулин). Образуется в печени. Участвует в первой и второй фазах свертывания, при этом количество проакцелерина падает, а акцелерина - увеличивается. По существу V является предшественником VI фактора. Активизируется тромбином и Са++. Является ускорителем (акцелератором) многих ферментативных реакций свертывания.

VII. Проконвертин и конвертин. Этот фактор является белком, входящим в бета глобулиновую фракцию нормальной плазмы или сыворотки. Активирует тканевую протромбиназу. Для синтеза проконвертина в печени необходим витамин К. Сам фермент становится активным при контакте в поврежденными тканями.

VIII. Антигемофилический глобулин А (АГГ-А ). Участвует в образовании кровяной протромбиназы. Способен обеспечивать свертывание крови, не имевшей контакта с тканями. Отсутствие этого белка в крови является причиной развития генетически обусловленной гемофилии. Получен сейчас в сухом виде и применяется в клинике для ее лечения.

IX. Антигемофилический глобулин В (АГГ-В, Кристмас-фактор, плазменный компонент тромбопластина). Участвует в процессе свертывания как катализатор, а также входит в состав тромбопластического комплекса крови. Способствует активации Х фактора.

X. Фактор Коллера, Стьюард-Прауэр-фактор. Биологическая роль сводится к участию в процессах образования протромбиназы, так как он является ее основным компонентом. При свертывании утилизируется. Назван (как и все другие факторы) по именам больных, у которых была впервые обнаружена форма гемофилии, связанная с отсутствием указанного фактора в их крови.

XI. Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ). Участвует в качестве ускорителя в процессе образования активной протромбиназы. Относится к бета глобулинам крови. Вступает в реакцию на первых этапах 1 фазы. Образуется в печени с участием витамина К.

XII. Фактор контакта, Хагеман-фактор. Играет роль пускового механизма в свертывании крови. Контакт этого глобулина с чужеродной поверхностью (шероховатость стенки сосуда, поврежденные клетки т.п.) приводит к активации фактора и инициирует всю цепь процессов свертывания. Сам фактор адсорбируется на поврежденной поверхности и в кровоток не поступает, тем самым предупреждается генерализация процесса свертывания. Под влиянием адреналина (при стрессе) частично способен активизироваться прямо в кровотоке.

XIII. Фибринстабилизатор Лаки-Лоранда. Необходим для образования окончательно нерастворимого фибрина. Это - транспептидаза, которая сшивает отдельные нити фибрина пептидными связями, способствуя его полимеризации. Активируется тромбином и Са++. Кроме плазмы есть в форменных элементах и тканях.

Описанные 13 факторов являются общепризнанными основными компонентами, необходимыми для нормального процесса свертывания крови. Вызываемые их отсутствием различные формы кровоточивости относятся к разным видам гемофилий.

В. Клеточные факторы свертывания. Наряду с плазменными факторами первостепенную роль в свертывании крови играют и клеточные, выделяющиеся из клеток крови. Больше всего их содержится в тромбоцитах, но есть они и в других клетках. Просто при гемокоагуляции тромбоциты разрушаются в большем количестве, чем, скажем, эритроциты или лейкоциты, поэтому наибольшее значение в свертывании имеют именно тромбоцитарные факторы. К ним относятся:

1ф. АС-глобулин тромбоцитов. Подобен V-VI факторам крови, выполняет те же функции, ускоряя образование протромбиназы.

2ф. Тромбин-акцелератор. Ускоряет действие тромбина.

3ф. Тромбопластический или фосполипидный фактор. Находится в гранулах в неактивном состоянии, и может использоваться только после разрушения тромбоцитов. Активируется при контакте с кровью, необходим для образования протромбиназы.

4ф. Антигепариновый фактор. Связывает гепарин и задерживает его антикоагулирующий эффект.

5ф. Тромбоцитарный фибриноген. Необходим для агрегации кровяных пластинок, вязкого их метаморфоза и консолидации тромбоцитарной пробки. Находится и внутри и снаружи тромбоцита. способствует их склеиванию.

6ф. Ретрактозим. Обеспечивает уплотнение тромба. В его составе определяют несколько субстанций, например тромбостенин +АТФ +глюкоза.

7ф. Антифибинозилин. Тормозит фибринолиз.

8ф. Серотонин. Вазоконстриктор. Экзогенный фактор, 90% синтезируется в слизистой ЖКТ, остальные 10% - в тромбоцитах и ЦНС. Выделяется из клеток при их разрушении, способствует спазму мелких сосудов, те самым способствуя предотвращению кровотечения.

Всего в тромбоцитах находят до 14 факторов, таких еще, как антитромбопластин, фибриназа, активатор плазминогена, стабилизатор АС-глобулина, фактор агрегации тромбоцитов и др.

В других клетках крови в основном находятся эти же факторы, но заметной роли в гемокоагуляции в норме они не играют.

С. Тканевые факторы свертывания

Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. (Хa + III + Va + Ca) образуют комплекс, который и обладает всеми свойствами тканевой протромбиназы. Наличие Va (VI) связано с тем, что в крови всегда есть следы тромбина, который активирует V фактор. III фактор переводит VII в VIIa (проконвертин в конвертин). Есть и антигепариновые вещества. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. При воспалительных и раковых заболеваниях активность их повышается. В тканях много активаторов (кинины) и ингибиторов фибринолиза. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов.

Д. Ингибиторы свертывания (антикоагулянты). Постоянство крови жидкой среды в физиологических условиях поддерживается совокупностью ингибиторов, или физиологических антикоагулянтов, блокирующих или нейтрализующих действие коагулянтов (факторов свертывания). Антикоагулянты являются нормальными компонентами системы функциональной системы гемокоагуляции.

В настоящее время доказано, что существует ряд ингибиторов по отношению к каждому фактору свертывания крови, и, однако, наиболее изученным и имеющим практическое значение является гепарин. Гепарин - это мощный тормоз превращения протромбина в тромбин. Кроме того, он влияет на образование тромбопластина и фибрина.

Гепарина много в печени, мышцах и легких, чем и объясняется не свертываемость крови в малом круге кровотечения и связанная с этим опасность легочных кровотечений. Кроме гепарина обнаружено еще несколько естественных антикоагулянтов с антитромбиновым действием, их принято обозначать порядковыми римскими цифрами:

I. Фибрин (поскольку он в процессе свертывания поглощает тромбин).

II. Гепарин.

III. Естественные антитромбины (фосфолипопротеиды).

IV. Антипротромбин (препятствующий превращению протромбина в тромбин).

V. Антитромбин крови больных ревматизмом.

VI. Антитромбин, возникающий при фибринолизе.

Кроме этих физиологических антикоагулянтов многие химические вещества различного происхождения обладают антикоагулянтной активностью - дикумарин, гирудин (из слюны пиявок) и др. Эти препараты применятся в клинике при лечении тромбозов.

Препятствует свертыванию крови и фибринолитическая система крови. По современным представлениям она состоит из профибринолизина (плазминогена), проактиватора и системы плазменных и тканевых активаторов плазминогена. Под влиянием активаторов плазминоген переходит в плазмин, который растворяет сгусток фибрина.

В естественных условиях фибринолитическая активность крови находится в зависимости от депо плазминогена, плазменного активатора, от условий, обеспечивающих процессы активации, и от поступления этих веществ в кровь. Спонтанная активность плазминогена в здоровом организме наблюдается при состоянии возбуждения, после инъекции адреналина, при физических напряжениях и при состояниях, связанных с шоком. Среди искусственных блокаторов фибринолитической активности крови особое место занимает гамма аминокапроновая кислота (ГАМК). В норме в плазме содержится количество ингибиторов плазмина, превышающее в 10 раз уровень запасов плазминогена в крови.

Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающих концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Регуляция процессов гемокоагуляции и антигоагуляции.

Рефлекторные влияния. Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающие концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Важное место среди многих раздражителей занимает болевое раздражение. Боль приводит к изменению деятельности почти всех органов и систем, в том числе, и системы свертывания. Кратковременное или длительное болевое раздражение ведет к ускорению свертывания крови, сопровождаемое тромбоцитозом. Присоединение к боли чувства страха приводит к еще более резкому ускорению свертывания. Болевое раздражение, нанесенное анестезированному участку кожи, не вызывает ускорения свертывания. Такой эффект наблюдается с первого дня рождения.

Большое значение имеет продолжительность болевого раздражения. При кратковременной боли сдвиги менее выражены и возврат к норме совершается в 2-3 раза быстрей, чем при длительном раздражении. Это дает основание полагать, что в первом случае принимает участие лишь рефлекторный механизм, а при длительном болевом раздражении включается и гуморальное звено, обусловливая продолжительность наступающих изменений. Большинство ученых полагает, что таким гуморальным звеном при болевом раздражении является адреналин.

Значительное ускорение свертывания крови происходит рефлекторно также при действии на организм тепла и холода. После прекращения теплового раздражения период восстановления до исходного уровня в 6-8 раз короче, чем после холодового.

Свертывание крови является компонентом ориентировочной реакции. Изменение внешней среды, неожиданное появление нового раздражителя вызывают ориентировочную реакцию и одновременно ускорение свертывания крови, что является биологически целесообразной защитной реакцией.

Влияние вегетативной нервной системы. При раздражении симпатических нервов или после инъекции адреналина свертывание ускоряется. С тех пор как Уолтер Кеннон в 1911 году показал, что инъекции адреналина вызывают ускорение свертывания крови, появилось большое число работ, посвященных этому вопросу. В настоящее время известно, что под влиянием адреналина наступает усиление агрегации тромбоцитов, ускоряется свертывание и активируется фибринолиз. Раздражение парасимпатического отдела нервной системы приводит к замедлению свертывания. Показано, что вегетативная нервная система оказывает влияние на биосинтез прокоагулянтов и антикоагулянтов в печени. Имеются все основания полагать, что влияние симпатико-адреналовой системы распространяется преимущественно на факторы свертывания крови, а парасимпатической - преимущественно на факторы, препятствующие свертыванию крови. В период остановки кровотечения оба отдела вегетативной нервной системы выступают синергично. Их взаимодействие в первую очередь направлено на остановку кровотечения, что жизненно важно. В дальнейшем, после надежной остановки кровотечения, усиливается тонус парасимпатической нервной системы, что приводит к повышению антикоагулятной активности, столь важной для профилактики внутрисосудистых тромбозов.