Шон Р. Патель и Чарльз М. Либер
Периодически на протяжении истории события из смежных областей науки и техники достигают переломного момента, когда вместе они производят беспрецедентные достижения, такие как «Атлас мозга Аллена» и проект «Геном человека». Сегодня исследования сосредоточили внимание на интерфейсе между нервной системой и электроникой, что не только приводит к прогрессу в фундаментальной нейробиологии, но также раскрывают потенциал имплантатов, способных к терапевтическому нацеливанию на клеточном уровне. В конечном счете, эта персонализированная электронная терапия обеспечит новые методы лечения нейродегенеративных и психоневрологических заболеваний; управление протезами для восстановительной функции при дегенеративных заболеваниях, травмах и ампутациях; и даже усиление человеческого интеллекта.
В целом, мы считаем, что новые достижения в области ткане-подобной электроники позволят создавать минимально инвазивные устройства, способные устанавливать стабильный и долговременный клеточный нейронный интерфейс и обеспечивать долгосрочное лечения хронических неврологических состояний.
Нейротехнологии, которые непосредственно взаимодействуют с нервной системой человека, достигли переломного момента, который мог бы открыть новые приложения для электронных имплантатов в неврологии и медицине.
Десятилетия исследований и клинических применений терапевтической электростимуляции (1–3), а также развитие нейронных зондов для нейронаучных исследований (4–6) обеспечили базу для дальнейших исследований в будущем.
Однако, несмотря на эту положительную тенденцию развития, мы утверждаем здесь, что существующие сегодня нейронные интерфейсы являются лишь временным решением, пока основные структурные, механические и топологические несоответствия между электрическими зондами и сотовыми сетями, составляющими мозг, будут разрешены (7).
В этой перспективе мы подчеркиваем необходимость по настоящему стабильных и минимально инвазивных мозго-электронные интерфейсов, которые имитируют природные свойства нервных тканей и их конститутивных клеток.
Подходы, которые позволяют стабильно считывать состояние и модулировать одни и те же отдельные нейроны и нейронные цепи в течение длительных периодов времени обещают открыть новые возможности для предоставления персонализированной терапии лицам со сложными неврологическими и психическими расстройствами, а также мощный контроль протезирования для восстановительной функции в дегенеративные заболевания, травмы и ампутации - что мы называем здесь «Точная электронная медицина».
Ключевые компоненты Точной Электронной медицины заключаются в следующем:
(i) стабильная запись и считывание одних из тех же отдельных нейронов, которые составляют нейронные цепи во времени (большинство современных технологий не имеют такой возможности) (8,9);
(ii) стабильная модуляция отдельных нейронов в нервных цепях на основе изменений в записанных сигналах, отслеживаемых в (i) (современные технологии могут модулировать только те области мозга, которые включают тысячи нейронов) (1);
(iii) замкнутая обратная связь и управление на основе стабильного отслеживания и стабильной модуляции отдельных нейронов в нервных цепях;
и, в конечном итоге, (4) мониторинг и модуляция на уровне специфических нейронных подтипов.
С этой точки зрения, мы предлагаем, чтобы центральным компонентом для достижения этих прорывов стала необходимость разработки и внедрения «ткане-подобных» нейронных технологий, способных создавать стабильный интерфейс на клеточном на субклеточном уровне в мозге в течение длительные периоды времени. Сначала мы изложим наше видение Точной электронной медицины, необходимое для реализации предмета этого видения, и области, где это может повлиять на фундаментальную науку и терапевтическую медицину.
Далее мы вернемся к краткому обсуждению состояния дел в технологиях нейронных имплантатов как для медицины, так и для исследований. Мы отмечаем существенные успехи, достигнутые в создании внешнего интерфейса, где имплантаты соединяются с мозгом, и во внутреннем подключении ввода/вывода и обработки данных, а также в выявлении фундаментальных механических, структурных и биохимических несоответствий между имплантатами и клеточными сетями в нервных тканях, которые в конечном итоге ограничивают возможность иметь точную связь с одними и теми же нейронами в течение жизни имплантата и, следовательно, способность иметь более сложную биологическую функциональность.
Затем мы опишем, как применение концепций биомимикрии привело к «ткане-подобной» и «нейроно-подобной» электронике, не вызывающей иммунного ответа, способной к стабильной интеграции и записи из мозга в течение длительных промежутков времени. Наконец, мы обсуждаем события, которые могут привести к созданию специфичного для разных типов клеток двунаправленному электрическому интерфейсу, модификации ткане-подобных имплантатов для восстановления клеток нервной системы (или ткани) и ограничения, которые необходимо преодолеть, чтобы реализовать прецизионной электронной медицины.
Тенденции в нейронной записи и нейро-модуляции.
Тремя ключевыми компонентами нейро-модуляции и нейро-протезирования являются системы зондирования, управления и обработки данных (рис. 1).
Среди разнообразных технологий, используемых в этих трех областях, существуют общие черты, которые могут помочь оценить как преимущества, так и недостатки существующих и появляющихся нейронных устройств и обеспечивают основу для контекстуализации нашего видение Точной электронной медицины.
Применительно к восприятию мы записываем сигналы активности непосредственно из мозга (например, массивы поверхностных или имплантированных электродов), а также от устройств, используемых для обнаружения, например, внешних визуальные или звуковые сигналы. Сигналы, которые обеспечивают контроль, это те, которые могут быть доставлены в область мозга или периферической нервной системы через имплантированные электроды или, например, протез.
Последний компонент, процессор, мы определяем как оборудование, которое преобразует чувствительные сигналы, которые затем отправляются на устройство управления или нервную ткань.
Во многих коммерческих имплантированных стимуляторах управляющие электроды образуют разомкнутый контур - без прямой сенсорной обратной связи - хотя процессор может быть отрегулирован и/или впоследствии оптимизирован для максимальной эффективности на основе наблюдаемого ответа пациента. Текущие и будущие тенденции указывают на замкнутые системы, в которых сигналы обратной связи, особенно от мозга или нервной системы, используются непосредственно в процессоре для оптимизации сигналов управления в режиме реального времени, чтобы максимизировать эффективность (10,11).
В конечном счете, это позволило бы более точно нацеливать и управлять нервными биомаркерами, непосредственно связанными с облегчением симптомов, таким образом повышая терапевтическую эффективность и уменьшая нежелательные побочные эффекты.
На сегодняшний день большинство нейронных устройств являются однонаправленными, способными записывать или стимулировать нейронную активность, но не делать то и другое. Однонаправленное записывающее устройство, такое как моторное протезирование, может расшифровать моторное намерение от корковой нервной деятельности мозго и активировать роботизированную руку, чтобы восстановить движение парализованного человека (12,13).
Аналогичным образом, однонаправленные устройства стимуляции, в том числе кохлеарные (для тугоухих) имплантаты (14), глубокая стимуляция мозга (1) и моторное (12) и визуальное протезирование (15,16), позволили добиться успеха в модификации и улучшение функций мозга в терапии или поддержке.
Рис. 1 Однонаправленный и двунаправленный подходы к нейро-стимуляции.
Большинство коммерчески доступных устройств нейро-стимуляции являются однонаправленными, способными либо считывать, либо или стимулировать, но не то и другое. Например, однонаправленные считывающие устройства (красная линия), такие как двигательное кортикальное протезирование, расшифровка моторного намерения от моторных корковых сетей до активации роботизированной руки и восстановления движения (12,13). Точно так же однонаправленные устройства стимуляции (синяя линия), такие как протезирование сетчатки глаза, наложение визуально-пространственной информации от видеокамер для создания визуального восприятия стимулирующими рецептивными полями сетчатки глаза (15,16). Устройства двунаправленной нейро-стимуляции способны считывать и стимулировать в режиме реального времени и адаптивным образом, создавая новые возможности, используя подходы с обратной связью. Бледный шар внешний и внутренний (GPe и GPi) (центр сложных двигательных реакций, распределения мышечного тонуса) и Красное ядро (РН) (координация движений) расположенные в непосредственной близости от Субталамического ядра (STN) (стимулирует активность Бледного шара); когда целью является Субталамическое ядро, при неточном определении объема активированной ткани (VAT) при стимуляции, воздействие стимуляции распространяется на соседние области мозга, что часто приводит к побочным эффектам.
Технологические и научные ограничения, в том числе относительно небольшое количество электродов в многоточечных нейронных стимуляторах, отсутствие стабильного нейронного интерфейса, затрудняющие стабильное отслеживание нейронной активности, необходимой для обратной связи, ограничения в вычислительной обработке и недостаточное понимание основного нейронного кода, затрудняют прогресс в расширении за пределы однонаправленного протезирования, хотя ситуация постепенно меняется (17–19).
Системы нейронной стимуляции.
Первый отчет о клиническом применении электрической стимуляции мозга можно проследить до римского врача Скрибония Ларгуса, который в 46 году подробно описал приложение биоэлектрической рыбы Torpedo ocellata к поверхности черепа для лечения головной боли и подагры (20).
Сегодня, хотя у нас есть доступ к более современным технологиям, такие же электрически разомкнутые, без обратной связи стимуляторы используются в устройствах, имплантированных на поверхности или в более глубокие ткани мозга (рис. 1). Эти подходы, которые включают глубокую стимуляцию мозга (DBS), используются для лечения двигательных, неврологических и психоневрологических расстройств, в том числе Болезни Паркинсона, обсессивно-компульсивные расстройства (навязчивые мысли, вызывающие навязчивые движения), депрессия, эпилепсия и болезнь Альцгеймера (обзор см. в (1)).
Эти подходы нейронной стимуляции являются относительно "грубым" терапевтическим вмешательством, включающим широко распространенную модуляцию нервную активность через имплантацию большого стимулирующего электрода с низким электрическим сопротивлением. Например, уменьшение моторных симптомов, таких как тремор, брадикинезия и ригидность с двусторонней субтальмической ядерной глубокой стимуляцией мозга (DBS) при лечение болезни Паркинсона с использованием имплантируемых электродов хорошо известна, но подвержена следующим ограничениям (21) (см. обзор по этому вопросу у Cagnan (22)):
во-первых, размеры электродов DBS и соответствующие расчетные объемы стимуляции охватывают большое количество различных типов нейронов и различных функциональных путей (23-25), который имеет потенциал для нежелательных побочных эффектов и исключает терапевтическое применение более высокой точности;
во-вторых, стимуляция обычно применяется без обратной связи, за исключением корректив, внесенных после имплантации неврологом для оптимизации жизнеспособности через итеративное и периодическое наблюдение за пациентом, ограничение эффективность терапии;
и в-третьих, непрерывный режим работы и большие размеры имплантатов ограничивают эффективный срок службы имплантатов с точки зрения срока службы батареи (26–28) и неблагоприятный тканевый иммунный ответ на имплантаты (29) соответственно. На некоторые из этих ограничений были сосредоточены усилия по улучшению клинических имплантатов. Чтобы обеспечить более точное управление эффективным объемом стимуляции, в коммерческих проектах применяют сегментирование имплантатов и увеличение количества адресуемых электродов (30,31). Тем не менее, типичные размеры этих сегментированных электродов остаются относительно большими по отношению к отдельным нейронам, и модели конечных элементов предполагают, что они могут иметь ограниченную способность управлять терапевтическими токами стимуляции помимо того, что предусмотрено четырьмя радиальными электродами, составляющих конструкцию системы глубокой мозговой стимуляции (DBS) (32). Демонстрации замкнутой стимуляции в научных исследованиях (17,33) где активность мозга контролируется через локальные потенциалы поля (LFP) привели к внедрению модернизированных систем DBS для клинической оценки (34,35).
Записи в реальном времени данных с электродов глубокой стимуляции мозга (DBS) или тандемно расположенные на поверхности поверхности мозга электроды могут обеспечивать управляемую нейронную стимуляцию с обратной связью, регулировку параметров стимуляции, таких как напряжение и время через встроенные алгоритмы (36).
Хотя достижения в стимуляции с обратной связью по воздействию имеют непосредственное применение для улучшения лечения болезней, таких как болезнь Паркинсона, синдром Туретта (37,38) и эпилепсия (39), они не преодолевают фундаментальные ограничения селективных парных связей между нейронными группами, необходимые в Точной электронной медицине.
В конечном итоге при таком подходе разрешение остается низким, без разбора стимулируя большое число разных типов нейронов и различных нейрональных путей; не в состоянии предоставить подробную информацию обратной связи о пиковой активности нейронной цепи; и не учитывает внутреннего несоответствия имплантатов с тканью, что приводит к иммунному ответу и существенно ограничивает стабильность и срок службы электрода.
Разработка улучшенных нейронных интерфейсов (40,41) в том числе разработка и производство полностью имплантируемых систем считывания нейронов, способных к крупномасштабному считыванию с высокой пропускной способностью и к стимуляции, а также алгоритмы, способные работать в режиме реального времени, терапия с обратной связью и управление протезами(42,43) также были в центре внимания крупных исследовательских программ по всему миру (44–47).
Основной целью этих программ является развитие нейро-технологий, которые преодолеют пространственно-временной разрыв между суб-миллисекундной функцией сетей с микро-масштабным подключением к нейронам. Например, эти программы способствовали высокой плотности интеграции (обсуждается в следующем разделе) и привели к достижениям в области интегрированных чипов для обработки потока данных между датчиками компонентами управления (рис. 1). Недавно было изготовлено полностью имплантированное закрытое устройство с обратной связью, способное записывать локальные потенциалы поля (LFP), а также детектирование единичных необработанных (сырых) нейронных сигналов на устройстве (44,46).
Нестандартная конструкция чипа (электронной микросхемы) позволяет настраивать считывающие и стимулирующие мозаики (матрицы), основанные на местоположении имплантата, продолжительности и физиологической функции (44).
Хотя эти достижения представляют основные этапы в доказательстве принципа в технологическом аппаратном обеспечении, способном поддерживать двунаправленные нейронные устройства, эти подходы принципиально ограничены использованием неточных и относительно грубых нейронных интерфейсов, которые препятствуют стабильным интерфейсам к клеточным и субклеточным нервным элементам и, соответственно, не дают обеспечить стабильный мониторинг и модуляцию одних и тех же нейронов, которые имеют отношение к точной терапии и управления протезами.
Нейронные интерфейсы высокого разрешения.
Параллельно с разработками в системах нервной стимуляции значительные усилия были сосредоточены на увеличении плотности электродов нейронных считывающих зондов-датчиков (рис. 1) для записи пиковой активности от все большего количества отдельных нейронов (5,48,49) (см. обзор Frank (50) по этой проблеме).
Эти усилия были мотивированы более ранними достижениями фундаментальной неврологии, которые определили роль отдельных нейронов в поведении, такие как открытие простых клеток в визуальном кодировании (51), местоположение и ячеистость сетки в пространственном кодировании (52,53), и нейро-кодирование моторики мышц (54).
Кроме того, достижения в технологии изготовления электроники позволили создать устройства, способные одновременно считывать по запросу состояние 1000 нейронов. Непосредственные возможности улучшить интерфейс мозг-машина для управления протезом, например, возможно путем увеличения количества одновременно считываемых нейронов, потому что чем больше их числа, тем больше степеней свободы движения можно обеспечить для более естественного управления (13,55,56).
Новые крупномасштабные электродные технологии (57–59) включили генерацию нейронных наборов данных беспрецедентного размера через функционально связанные сети в разных областях мозга, но не без ограничений. Прежде всего, микродвижение и иммунный ответ на инородные тела, вызванный жесткими нейронными зондами, затрудняет отслеживание активности отдельных нейронов в течение длительных периодов времени, что необходимо для прецизионного терапевтического имплантата (6).
Многие факторы способствуют хронической воспалительной реакции, в том числе физические размеры, механические свойства и биохимический состав зонда (49,60–62), например, активированная микроглия (резидентные макрофаги центральной нервной системы) и реактивые астроциты (нейроны звездчатой формы с многочисленными отростками) пытаются изолировать зонд (датчик), который они распознают как инородное тело, в конечном итоге образуя многоядерные плотные капсулы - слой между зондом и паренхимой. Этот барьер уменьшает соотношение сигнал/ шум зонда, ингибирует локальный рост аксонов (нейритов, отростков нейронов) и приводит к нервной атрофии (4). Принципиальное несоответствие размеров и механических свойств зондов и их влияние на реакцию на чужеродные тела была рассмотрена (8,49) (см. рис. 2 для краткого изложения по отношению к мозгу и эффективному сроку службы зонда). Подходы с точки зрения биомимикрии и биосовместимости были изучены с различными степенями эффективности, включая биомолекулярные покрытия для обеспечения близкой к нейронной плотности и для снижения иммуно-реактивности вблизи зонда (подробные обзоры см. ссылки. 4-6). Хотя эти подходы могут улучшить работоспособность жестких нейронных датчиков, они не обращаются к основному размеру и механическим несоответствиям клеткам и тканям человека.
Нейронные зонды с учетом архитектуры мозга
С точки зрения функции зонда, различные элементы, которые составляют нервную ткань, имеют широкий диапазон размеров: синапсы могут варьироваться от 20 до 40 нм, тогда как нейронные клетки тела и глия (вспомогательные нервные клетки) могут быть от 4 до 100 мкм (63). Микропроводные и обычные кремниевые массив-уровневые технологии остаются крупнее, чем масштаб нейронных элементов, особенно в зондах (датчиках) с высокой плотностью (64).
По сравнению с зондом нейронная ткань мягче, а субклеточные структуры нейронов, такие как аксоны, еще мягче (65,66).
Кроме того, нервная ткань подвергается периодическому движению из-за кровотока и периодических изменений давления, связанного с биением сердца (67), а также колебания мозга в черепе во время передвижения и движения головы (48).
Механически, обычные нейронные зонды, такие как кремний, углерод или так называемые гибкие полиимидные зонды, имеющие жесткость при изгибе минимум на 2–3 порядка больше, чем у мозговой ткани, который находится между 10-4 до 10−1 наноНьютонов на метр на единицу ширины для среза мозга толщиной 20–100 мкм (68), со значениями аксонов, составляющими на несколько порядков величины меньше (65,66).
Размер и механические отличия между зондом и мозгом вызывают хронические воспалительные реакции и глиоз (замещение нервных клеток соединительной тканью), которые приводят к образованию рубцов и деградации нейронного интерфейса. Несоответствие механической жесткости, которое легко приводит к микродвижению, а также затрудняет отслеживание одних и тех же отдельных нейронов и нейронных цепей с течением времени. Наконец, топология
Рис. 2. Проблемы, влияющие на нейронные интерфейсы.
Несоответствия в структуре, механические и топологические особенности между мозгом и интерфейсом приводят к микро-моции и длительному хроническому иммунному ответу, ограничивающим долговечность обычных нейронных считывающих зондов (6).
Точно так же факторы, включая физический, химический и механический состав электродного зонда, влияют на свойства зонда, определяющие пространственное разрешение интерфейса, такие как диаметр, форма, площадь поперечного сечения и размер поверхности считывания (5,85). Сетчатая электроника оптимизирует нейронный интерфейс дизайн для структурного, механического и топологического сходства между имплантатом и нейронным субстратом для создания интерфейса, который «смотрит» и «чувствует» так же, как сотовые и субклеточные сети, составляющие мозг (8).
стандартных зондов отличается от открытой трехмерной структуры мозга с нейронами, астроцитами и глией (69). Без принятия такой топологии, зонды не только выдавливают клетки ранее занятого ими объема, но также, возможно, что главное, исключают образование или повторное формирование связей через исключенное пространство и препятствуют свободной диффузии молекул, которые поддерживают гомеостаз (70).
Чтобы разрабатывать зонды, которые больше похожи на свойства мозга, наша группа (Чарльз М. Либер) (8,9) разработала сеточную электронику, которая оптимизирует дизайн нейронного интерфейса для структурного, механического и топологического сходства между имплантатом и нервным субстратом. Идея состоит в том, чтобы создать интерфейс, который напоминает сотовые сети мозга. (8,9,49) (Рис. 2) Сетка изготовлена с компонентами размером от сотового до субклеточного размера на двумерном ультра-гибком каркасе с жесткостью на изгиб, сопоставимой с нервной тканью. Это ультра-гибкое, макропористое, взаимосвязанное устройство сетки позволяет осуществить глубокую интеграцию и взаимозависимость выработки нейронов и глии без нарушения местной клеточной архитектуры (9,71).
Сетчатая электроника может быть введена в мозг с помощью традиционного шприц (72) подобно многим биологическим препаратам, простота имплантации для менее традиционных целей, таких как глаз (73). Ультра-гибкая трехмерная структура выявляет только незначительные реакции организма, что подтверждается измерениями в течении 1 года после имплантации мышам (74), обеспечивает долгосрочное стабильное считывание состояния набора из приблизительно 200 нейронов мозга одной мыши (71) и стабильное отслеживание активности одних и тех же нейронов и локальных нервных цепей в течение более 8 месяцев (75).
Несмотря на эти многообещающие результаты, есть области, к которым мы должны обратиться для обеспечения возможности человеческого перевода, включая разработку подключения к интерфейсному кабелю или микросхеме контроллера, которая совместима с ограничениями нейрохирургии, демонстрация стабильности и безопасности в масштабе времени дольше года и приближается к прогнозируемому максимальному сроку лечения пациента, а также увеличение числа адресуемых электродов, аналогичное увеличению, достигнутому в высокоплотных кремниевых зондах.
Рис. 3 Схематическое изображение шприц-инъекционной сеточного электронного имплантата в человеческом мозге
Сетчатая электроника напрямую адресует структурное, механическое и топологическое несоответствие между зондом и тканью хозяина. Сетка изготовлена из нано-проволоки субклеточного размера и детекторов на полевых транзисторах, которые поддерживают чувствительность измерений и позволяют делать высокоточную локальную выборку, формирование искусственных синапсов и минимально инвазивное внутриклеточное считывание и стимуляция одиночных нейронов (стимуляционная накладка изображена красным кружком) (77, 80,86,87) компоненты клеточного и субклеточного размера встроены в трехмерный, ультра-гибкий каркас с жесткостью на изгиб, аналогичной жесткости мозговой ткани (71) и макропористый, взаимосвязанное устройство сетки обеспечивает глубокую интеграцию и взаимопроникновение с нейронами и глией без нарушения местной структуры клеток (71).
Схематическое изображение вживленной электроники в области гетерогенных нейрональных подтипов (квадраты, вынесенные зеленым и синим пунктиром). Выявление уникальных структур белка клеточной мембраны может позволить создавать целевые клеточные интерфейсы считывания и стимуляции через, например, экспрессия комплементарных антител или аптамеров (одноцепочечные РНК или ДНК, предназначенные для связывания с молекулами-мишенями) на поверхности электродов электронной сетки и/или на поверхности сетчатой структуры с полимерной оболочкой.
Тканеобразные имплантаты, позволяющие применять Точную электронную медицину
Новые разработки в нейро-технологии обещают принципиальный прорыв от фундаментальных исследований в прикладным исследованиям и в конечном итоге медикаментозной терапии (рис. 3). Например, функционализация нервных зондов так, что отдельные электроды способствуют взаимодействию со специфическими белковыми маркерами клеточной поверхности может позволить точно измерять и управлять прямой и непрямой активностями связей. В моделях болезни Паркинсона теоретические и вычислительные модели постулировали, что нейронные подтипы, такие как базальные подтипы дофаминовых рецепторов ганглиев D1 и D2 играют определенные роли (76), разработка нейронных зондов для взаимодействия с этими клетками может оказывать полезное терапевтическое действие, способствуя селективному нацеливанию нижележащих нервных цепей, таких как прямой или непрямой пути ганглиев (76).
Разработка нейронных устройств, включающих как электрофизиологическое считывание и биохимическое зондирование (например, для дофамина и/или глутамата) через функционализированные полевые транзисторы (77,78) может также способствовать динамическому применению Точной электронной медицины при болезни Паркинсона, в котором нейро-медиаторы, такие как дофамин, играют экстенсивную роль (79).
Например, распадающиеся роли нейронной синхронизации и высвобождение дофамина после электростимуляции может быть использовано, чтобы способствовать терапевтическому воздействию на двигательные симптомы, одновременно уменьшая любые нежелательные побочные эффекты, связанные с чрезмерным выделением дофамина.
Исследование, проведенное в нашей лаборатории (Чарльз М. Либер) (80) показало, что клетки удерживаются и мигрируют по электронно-активному каркасу электронной сетки. Может оказаться полезным модифицировать нейронные поверхности, чтобы способствовать взаимодействию с нейральными клетками-предшественниками и факторами ре-моделирования тканей, так как это потенциально создаст возможность для создания интерфейсов которые касаются как структурных, так и функциональных компонентов нейро- модуляции. Это также может позволить активную регенеративную терапию в гиппокампе (формирование эмоций, переход кратковременной памяти в долговременную, пространственная память для навигации, удержание внимания) и прилегающие области коры, которые часто являются областями ранней нейро-дегенерации нервной системы при таких болезнях, как болезнь Альцгеймера (81).
Кроме того, новые данные указывают на то, что электрическая стимуляция в гиппокампе вызывает нейро-генез в зубчатом извилистом слое гиппокампа (76).
В будущем могут быть разработаны многоцелевые терапевтические стратегии, в которых стимуляция с временным чередованием индуцирует нейро-генез, позволяет направленную миграцию и дифференцировку новых нервных клеток на электронной матрице и функционально включить эти клетки в существующие нейронные цепи с помощью электростимуляции (82,83).
Такие подходы позволяют решать уникальные задачи с помощью Точной электронной медицины.
Мы считаем, что обнадеживающие перспективы создания долгоживущего стабильного нейронного интерфейса приведут к совершенствованию подходов к нейро-модуляционной терапии, а также открытию новых подходов, ранее не рассматривавшихся.
Мы предвидим будущее нейро-технологий в продолжении размывания механических, структурных и биохимических различий между зондами и тканями. Однако, необходимы разработки в двух основных областях, чтобы полностью реализовать потенциал технологии.
Во-первых, применение достижений в производстве полупроводников и микросхем для мультиплексирования сигналов, которые были продемонстрированы для кремниевых зондов высокой плотности (57) позволит увеличить локальную плотность и объем считывания на больших участках мозга и, следовательно, должны улучшить захват внутренней сетевой активности, наблюдаемый во всем человеческом мозге в течение длительных периодов времени. Дополнительные преимущества, такие как устранение необходимости использования шаблонов сортировки всплесков активности мозга, придут с реализацией более надежных методов триангуляции сигнала после достижения критической плотности считывания контактов (84).
Аналогичным образом увеличивается плотность датчиков обеспечит высококачественный контроль над целевыми нейронами и цепями через направленное воздействие электростимуляции.
Во-вторых, достижения в области нейронных имплантатов, способных обрабатывать считывание и стимуляцию с высокой плотностью, потребуются для применения имплантатов следующего поколения, которые соответствуют мозгу и способны к стабильной записи от популяций нейронов в течение длительных периодов времени.
Проблемы, связанные с механической и био-совместимостью соединителей, кабелей и корпусов высокой плотности, а также проблем касательно долговечности батареи и циклов перезарядки, создаст значительные препятствия для внедрения Точной электронной медицины.
Выводы
Направление нейронных имплантатов готово вступить в новую эру фундаментальных исследований, терапевтического вмешательства и других прикладных задач неврологии.
Эта перспектива описывает некоторые ограничения, реализуя видение Точной электронной медицины и подчеркивает важность естественного интерфейса ткань-электроника для долгоживущих имплантатов, не вызывающих иммунного ответа на инородное тело для обеспечения точного считывания и стимуляции одних и тех же отдельных нейронов (72) и нейронных схем в течение длительных периодов времени.
Учитывая важность как для фундаментальных исследований нейро-биологии и человеческого интерфейса, мы ожидаем в ближайшее время увидеть усилия, сосредоточенные на изготовлении очень гибких зондов, таких как сетчатая электроника с высокой плотностью считывания и стимуляции электродов.
Более того, мы ожидаем, что будут уделять повышенное внимание сопряжению таких ультра-гибких имплантатов с совершенными процессорами на основе кремния, поскольку это может позволить эффективно обрабатывать ожидаемые больших потоки данных, а также быть центральным для периферийных контроллеров с обратной связью.
С появлением этих технологических достижений мы предполагаем, что высокоплотные иммунно-нейтральные интерфейсы быстро расширят наши способности изучать мозг так, как никогда прежде, создавая необходимую основу для понимания, чтобы раскрыть потенциал для бесшовных нейронных электронных систем.
Мы утверждаем, что в недалеком будущем наш уровень технологического и научного понимания будет достаточным для стабильного взаимодействия с человеческим мозгом таким способом, который соответствует организации самого мозга. Это сначала возникнет в виде усовершенствованных терапевтических подходов к лечению некоторых из наиболее нейро-дегенеративных и психо-неврологических заболеваний, такие как болезнь Альцгеймера, депрессия и обсессивно-компульсивное расстройство.
Последующие прикладные задачи могут включать взаимодействие с мозгом при отсутствии заболеваний, для усиления или предотвращения снижения интеллекта, расширяя исследование того, что возможно с таким интерфейсом.
Учитывая, что мозг это тот орган, который делает нас людьми, потребуется тщательное рассмотрение этических вопросов, хотя мы считаем, что возможности эффективных методов лечения нейро-дегенеративных и психо-неврологических заболеваний заболеваний, а также усиление восстановительной функции при травмах и ампутациях, требуют, чтобы эти усилия продолжались энергично.
Получено: 2 октября 2018 года;
Принят: 23 июля 2019 года;
Опубликовано онлайн: 2 сентября 2019 г.
NaTuRe BioTeChNoLogy | VOL 37 | SEPTEMBER 2019 | 1007–1012 | www.nature.com/naturebiotechnology
Список литературы:
1. Herrington, T. M., Cheng, J. J. & Eskandar, E. N. Mechanisms of deep brain stimulation. J. Neurophysiol. 115, 19–38 (2016).
2. Miocinovic, S., Somayajula, S., Chitnis, S. & Vitek, J. L. History, applications, and mechanisms of deep brain stimulation. JAMA Neurol. 70, 163–171 (2013).
3. Kringelbach, M. L., Jenkinson, N., Owen, S. L. F. & Aziz, T. Z. Translational principles of deep brain stimulation. Nat. Rev. Neurosci. 8, 623–635 (2007).
4. Kook, G., Lee, S. W., Lee, H. C., Cho, I.-J. & Lee, H. J. Neural probes for chronic applications. Micromachines (Basel) 7, 179 (2016).
5. Wellman, S. M. et al. A materials roadmap to functional neural interface design. Adv. Funct. Mater. 28, 1701269 (2018).
6. Fattahi, P., Yang, G., Kim, G. & Abidian, M. R. A review of organic and inorganic biomaterials for neural interfaces. Adv. Mater. 26, 1846–1885 (2014).
7. Hong, G., Viveros, R. D., Zwang, T. J., Yang, X. & Lieber, C. M. Tissue-like neural probes for understanding and modulating the brain. Biochemistry 57, 3995–4004 (2018).
8. Hong, G., Yang, X., Zhou, T. & Lieber, C. M. Mesh electronics: a new paradigm for tissue-like brain probes. Curr. Opin. Neurobiol. 50, 33–41 (2018).
9. Yang, X. et al. Bioinspired neuron-like electronics. Nat. Mater. 18, 510–517, https://doi.org/10.1038/s41563-019-0292-9 (2019).
10. Sun, F. T. & Morrell, M. J. Closed-loop neurostimulation: the clinical experience. Neurotherapeutics 11, 553–563 (2014).
11. Parastarfeizabadi, M. & Kouzani, A. Z. Advances in closed-loop deep brain stimulation devices. J. Neuroeng. Rehabil. 14, 79 (2017).
12. Gilja, V. et al. Clinical translation of a high-performance neural prosthesis. Nat. Med. 21, 1142–1145 (2015).
13. Afalo, T. et al. Decoding motor imagery from the posterior parietal cortex of a tetraplegic human. Science 348, 906–910 (2015).
14. Zeng, F.-G., Rebscher, S., Harrison, W., Sun, X. & Feng, H. Cochlear implants: system design, integration, and evaluation. IEEE Rev. Biomed. Eng. 1, 115–142 (2008).
15. Hadjinicolaou, A. E., Mefn, H., Maturana, M. I., Cloherty, S. L. & Ibbotson, M. R. Prosthetic vision: devices, patient outcomes and retinal research. Clin. Exp. Optom. 98, 395–410 (2015).
16. Lewis, P. M., Ackland, H. M., Lowery, A. J. & Rosenfeld, J. V. Restoration of vision in blind individuals using bionic devices: a review with a focus on cortical visual prostheses. Brain Res. 1595, 51–73 (2015).
17. Rosin, B. et al. Closed-loop deep brain stimulation is superior in ameliorating parkinsonism. Neuron 72, 370–384 (2011).
18. Lo, M.-C. & Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. Int. Rev. Psychiatry 29, 191–204 (2017).
19. Ezzyat, Y. et al. Closed-loop stimulation of temporal cortex rescues functional networks and improves memory. Nat. Commun. 9, 365 (2018).
20. Kellaway, P. Te part played by electric fsh in the early history of bioelectricity and electrotherapy. Bull. Hist. Med. 20, 112–137 (1946).
21. Ramirez-Zamora, A. et al. Evolving applications, technological challenges and future opportunities in neuromodulation: proceedings of the Fifh Annual Deep Brain Stimulation Tink Tank. Front. Neurosci. 11, 734 (2018).
22. Cagnan, H., Denison, T., McIntyre, C. & Brown, P. Emerging technologies for improved deep brain stimulation. Nat. Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0244-6 (2019).
23. van Dijk, K. J. et al. A novel lead design enables selective deep brain stimulation of neural populations in the subthalamic region. J. Neural Eng. 12, 046003 (2015).
24. Lein, E. S. et al. Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain. Nature 445, 168–176 (2007).
25. McIntyre, C. C., Chaturvedi, A., Shamir, R. R. & Lempka, S. F. Engineering the next generation of clinical deep brain stimulation technology. Brain Stimul. 8, 21–26 (2015).
26. Fisher, B. et al. Battery longevity comparison of two commonly available dual channel implantable pulse generators used for subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease. Stereotact. Funct. Neurosurg. 96, 151–156 (2018).
27. Park, K. et al. Battery life matters in deep brain stimulation. Stereotact. Funct. Neurosurg. 96, 65–66 (2018).
28. Helmers, A. K. et al. Comparison of the battery life of nonrechargeable generators for deep brain stimulation. Neuromodulation 21, 593–596 (2