ЛЕЙКОЗЫ(ЛЕЙКЕМИИ)
– это системное прогрессирующее разрастание незрелой опухолевой ткани в органах кроветворения с гематогенным распространением в другие органы и ткани.
Этиология. Причина многих случаев лейкемий остается неизвестной. Но, поскольку опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнения, вопросы этиологии лейкозов и опухолей, по-видимому, однотипны. Лейкозы – полиэтиологические заболевания. В возникновении их могут быть повинны различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани. Среди этих факторов следует отметить следующие (рис.3):
Вирусы.
Ионизирующее излучение.
Химические вещества.
При аплазии костного мозга любой этиологии.
Иммунодефицитные состояния.
Генетический фактор.
Нарушения структуры хромосом довольно часто обнаруживаются у больных с лейкемиями. Первым подтверждением данного факта стала находка Филадельфийской хромосомы (маленькая 22 хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации генетического материала между 22 и 9 хромосомами) при хронической миелоцитарной лейкемии (рис.4,5).
Классификация
Лейкозы (лейкемии) классифицируются по нескольким характеристикам:
По клиническому течению (рис.6):
- Острые лейкозы (лейкемии) – начинаются остро, быстро прогрессируют, при отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев. В крови обычно определяется большое количество бластных клеток.
- Хронические лейкозы (лейкемии) начинаются постепенно и медленно прогрессируют, даже при отсутствии лечения больные могут прожить несколько лет. В крови выявляются обычно незрелые, но с тенденцией к созреванию клетки.
По гисто- (цито-) генезу, характеру и направлению дифференцировки разрастающихся клеток:
Среди острых лейкозов выделяют (рис.7):
- недифференцированный;
- миелобластный;
- лимфобластный;
- монобластный (миеломонобластный);
- эритробластный;
- мегакариобластный.
Среди хронических лейкозов в зависимости от ряда созревающих клеток гемопоэза выделяют (рис.8):
1. Лейкозы миелоцитарного происхождения:
- хронический миелоидный лейкоз;
- эритремия;
- истинная полицитемия Вакеза-Ослера и др.
- Лейкозы лимфоцитарного происхождения:
- хронический лимфоидный лейкоз;
- лимфоматоз кожи (болезнь Сезари);
- парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина).
- Лейкозы моноцитарного происхождения:
- хронический моноцитарный лейкоз;
- гистиоцитозы.
По картине периферический крови (рис.9): :
- Лейкемические, которые характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (десятки и сотни тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови). Это наиболее частая форма.
- Сублейкемические, при которых количество лейкоцитов несколько выше нормы (15-25 тысяч в 1 мкл крови), но в крови определяются опухолевые клетки.
- Алейкемические, при которых количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.
- Лейкопенические, при которых количество лейкоцитов ниже нормы, иногда может достигать одной тысячи, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.
В последние годы получила распространение в большинстве стран классификация франко-американо-британской группы гематологов (FAB-система) (рис.10):. Согласно этой классификации выделяют три вариантаострого лимфобластного лейкоза (L1, L2, L3) в зависимости от размеров бластов, структуры ядра и цитоплазмы, а также по иммунологическим (иммуноморфологическим) или генетическим признакам. Острая миелобластная лейкемия также классифицируется по FAB-системе в зависимости от “зрелости” и направленности дифференцировки лейкозных клеток. Она включает типы М1, М2, М3, М4, а также моноцитарную лейкемию (М5), эритролейкемию (М6) и мегакариоцитарную лейкемию (М7), которые обычно рассматривают отдельно.
Клиника и морфология лейкозов
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Острый лейкоз характеризуется острым началом (высокая лихорадка, явления тяжелой интоксикации) и быстрой прогрессией заболевания. Заболевание встречается во всех возрастных группах, включая детей и лиц пожилого возраста. Наиболее частыми формами острых лейкозов являются острый лимфобластный лейкоз (лейкемия) и острый миелобластный лейкоз (лейкемия). Острая лимфобластная лейкемия в основном встречается в раннем детском возрасте (пик в 3-4 года). Острая миелобластная лейкемия встречается в любом возрасте, но наиболее часто у подростков (пик в 15-20 лет). Острые лейкемии характеризуются пролиферацией бластов без признаков дифференцирования. Для острого недифференцированного лейкоза характерна инфильтрация всех органов кроветворения и паренхиматозных органов недифференцированными однородного вида мелкими, круглыми, гиперхромными клетками гемопоэза I-II классов (лейкемические инфильтратыты). Острый недифференцированный лейкоз протекает как септическое заболевание. И при миелобластной, и при лимфобластной лейкемиях в периферической крови определяется лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) с наличием бластов (рис.11,12):.
При остром лейкозе в периферической крови находят так называемый лейкемический провал (hiatus leucemicus) – резкое увеличение бластных клеток и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм. Иногда количество лейкоцитов может быть не увеличено, но бласты обязательно присутствуют. Очень редко в крови отсутствуют и бласты (алейкемическая лейкемия). Однако в пунктате костного мозга изменения находят при любых формах лейкемий. Отмечается диффузное поражение ткани костного мозга, опухолевые клетки вытесняют другие гемопоэтические ростки и жировую ткань (рис.13,14,15):. Костный мозг губчатых и трубчатых костей при лимфобластном лейкозе на всем протяжении становится сочным, малиново-красным (вид малинового желе) (рис.16):. При миелобластном лейкозе он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок, поэтому его называют пиоидный костный мозг (рис.17,18):. При острой лимфобластной лейкемии и острой моноцитарной лейкемии часто наблюдается увеличение лимфатических узлов, при острой миелобластной лейкемии оно обычно отсутствует. Увеличение селезенки относительно небольшое (по сравнению с хроническими формами лейкоза), масса ее достигает 500-600 граммов.
В крови пациентов наблюдается снижение количества других форменных элементов из-за вытеснения этих ростков неопластическими клетками. В результате возникаетанемия, которая обычно тяжелая и быстро развивающаяся, проявляется бледностью кожных покровов и симптомами гипоксии. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к возникновению петехиальных кровоизлияний (геморрагический диатез). В основе развития геморрагического диатеза лежит также повышение проницаемости сосудистой стенки, которое обусловлено малокровием и интоксикацией (рис.19,20,21,22):. Нейтропения (снижение количества нейтрофильных лейкоцитов) проявляется в виде частых инфекционных заболеваний и изъязвлений (некроз) на слизистых оболочках. Некрозы чаще всего развиваются в слизистой полости рта, миндалин (некротическая ангина), желудочно-кишечного тракта (рис.23):. Иногда могут возникать инфаркты селезенки. Причиной некрозов могут служить лейкемические инфильтраты, которые суживают просвет сосудов. Резкое снижение иммунитета и общей реактивности организма сопровождается активацией инфекций и развитием альтеративного воспаления.
В печени при всех формах острого лейкоза разрастания бластных клеток могут локализоваться как в области портальных трактов, так и по ходу синусоидных капилляров, что сопровождается деструкцией печеночных балок, дистрофическими изменениями гепатоцитов, вплоть до их очагового некроза.
При поражении кожи очаговые лейкозные пролифераты располагаются в поверхностных и глубоких слоях дермы, преимущественно вокруг сосудов, волосяных фолликулов и потовых желез. Это может сопровождаться некрозом и изъязвлением эпидермиса.
Лечение больных предусматривает применение цитостатических препаратов и антибиотиков.
Причины смерти:
- кровотечение (геморрагический диатез), кровоизлияние в мозг;
- интоксикация;
- присоединение инфекций (сепсис) и др (рис.24).
ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ
- обычно характеризуются постепенным началом, медленной прогрессией, даже без лечения продолжительность жизни составляет 10-15 лет. Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще встречается у людей старше 60 лет. Хроническая миелоцитарная лейкемия встречается во всех возрастных группах, но наиболее часто в 40-50 лет. В крови наряду с бластными клетками имеются и переходные формы (рис.25,26,27):.
Необходимо знать, что относительно доброкачественное течение может смениться бластным кризом, когда в крови появляются бластные, самые недифференцированные формы лейкозных клеток. Тогда заболевание резко утяжеляется, и течение напоминает острый лейкоз и нередко в этот период заканчивается смертельным исходом.Например, при хронической миелоцитарной лейкемии миелобласты в костном мозге составляют не более 5%. При увеличении их количества более 5% говорят об обострении или бластном кризе.
У больных развивается общее хроническое малокровие, происходит увеличение внутренних органов в результате дистрофических изменений и инфильтрации их опухолевыми клетками (лейкемические инфильтраты) (рис.28,29,30,31):. При всех хронических лейкемиях происходит увеличение селезенки, генерализованное увеличение лимфатических узлов.
Селезенка при хроническом лимфоцитарном лейкозе увеличивается до 1 кг. При хроническом миелоцитарном лейкозе ее вес может достигать 5-6 кг (в норме 120-150 гр.), пульпа вида гнилой сливы (рис.32):.
Лимфатические узлы значительно увеличены, мягкие. При лимфолейкозе они сливаются в огромные плотноватые пакеты, на разрезе сочные, бело-розовые, при миелоцитарном лейкозе – серо-красного цвета (рис.33):. При любом хроническом лейкозе рисунок лимфоузла стерт в результате разрастания незрелой опухолевой ткани. В той или иной мере выражена лейкозная инфильтрация ткани миндалин, групповых и солитарных лимфатических фолликулов кишечника, почек, кожи, иногда головного мозга и его оболочек (нейролейкемия).
Печень увеличена в большей степени при миелоцитарном лейкозе, чем при лимфоцитарном за счет лейкемических инфильтратов. Лейкемические инфильтраты располагаются преимущественно при миелоцитарном лейкозе внутри дольки между печеночными балками, при лимфоцитарном – по ходу триад. Лейкемические инфильтраты при миелоцитарном лейкозе полиморфны (за счет большего количества переходных форм), при лимфолейкозе инфильтраты мономорфные.
Таким образом, хронические лимфолейкозы в отличие от острых характеризуются (рис.34):
- значительным увеличением размеров как иммунокомпетентных, так и паренхиматозных органов;
- отсутствием геморрагического диатеза;
- отсутствием некрозов, которые могут появиться в период бластного криза.
Хронический эритромиелоз, эритремия, истинная полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера), первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, хронический моноцитарный лейкоз являются редкими заболеваниями.
Наибольшее значение среди группы хронических парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь (см. учебник).
ЛИМФОМЫ
Поскольку опухолевые лимфоциты, начиная с момента их возникновения, быстро разносятся кровотоком по организму, то все лимфомы относятся к злокачественным новообразованиям. Опухолевая пролиферация лимфоцитов, поражающая какую-то одну область организма без тенденции к диссеминированию (для которой действительно можно применить термин “доброкачественная”) наблюдается очень редко. Однако по клиническому течению многие злокачественные лимфомы протекают “доброкачественно” (то есть с низкой скоростью роста и длительным периодом выживания).
Злокачественные лимфомы наиболее часто поражают лимфатические узлы и менее часто лимфоидную ткань в других органах (миндалины глотки, солитарные фолликулы и пейеровы бляшки тонкой кишки, селезенку) (рис.35,36).
Принципы классификации лимфом
Злокачественные лимфомы делятся на (рис.37):
- неходжкинские лимфомы;
- лимфому Ходжкина.
Лимфома Ходжкина выделена отдельно, т.к. источник происхождения ее точно не установлен.
Неходжкинские лимфомы классифицируются:
По характеру роста опухоли (рис.38):
- фолликулярные;
- диффузные.
По цитологической характеристике (рис.39):
- лимфоцитарные (наличие их дискутируется);
- пролимфоцитарные (из малых и больших расщепленных клеток, то есть В-клеточные)
- лимфобластные;
- пролимфоцитарно-лимфобластные;
- иммунобластные;
- плазмоцитоидные;
- гистиоцитарные.
По клоновому принципу (рис.40):
- В-лимфоцитарные;
- Т-лимфоцитарные;
- гистиоцитарные;
- лимфомы из натуральных киллеров (NK).
По степени злокачественности (рис.41):
- низкой (пролимфоцитарные и пролимфоцитарно-лимфобластные с фолликулярным ростом);
- умеренной (пролимфоцитарные с диффузным ростом);
- высокой (лимфобластные и иммунобластные).
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ
Различия между лимфомами и лейкемиями:Опухолевые лимфоциты циркулируют в крови и зачастую они широко распространяются по лимфоидной ткани организма. Если доминирует поражение костного мозга и увеличение количества лимфоцитов в крови, то этот процесс называют лейкемией. Если преобладает поражение лимфоидной ткани, то этот процесс называется лимфомой. Разделение это условное. Так, у детей иногда используется термин лимфома-лейкемия, т.к. эти две формы могут сосуществовать. При лимфомах тоже может значительно повышаться количество лейкоцитов в крови.
Этиология. Лимфомы и лейкемии относят к полиэтиологическим заболеваниям.
Вирусы. У больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр, часто возникает лимфома Беркитта (рис.42).
Онкогены. Многие гены, отвечающие за регуляцию роста клеток (прото-онкогены), могут действовать как потенциальные канцерогенные гены (онкогены) при лимфомах. Недавно открытый bc1-2 прото-онкоген имеет несколько функций, одной из которых является ингибирование запрограммированной смерти клеток (апоптоза) в некоторых типах долгоживущих клеток (например, клетках памяти). Патологическая активация bc1-2, как предполагается, наблюдается во многих фолликулярных лимфомах.
При аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваниях наблюдается повышенная заболеваемость лимфомами.
Лимфомы, как и другие опухоли, классифицируются на основе сходства с нормальными клетками, на которые они больше всего похожи. По мере развития иммунологии было предложено несколько иммунологических классификаций лимфом. В настоящее время принята и распространена REAL-классификация лимфоидных новообразований (Revised European, American classification of lymphoid neoplasms, 2003), которая учитывает морфологические особенности, клинические признаки и генотип (рис.43). Указанная классификация подразделяет все опухоли лимфоидной систмы на три главные группы: В-клеточные, Т-клеточные и лимфома Ходжкина.
В настоящее время до 85% лимфоидных опухолей имеют В-клеточное происхождение, а из оставшихся 15% большинство обладают Т-клеточной природой.
В-клеточные лимфомы
встречаются довольно часто. Наиболее часто встречающиеся типы развиваются из клеток фолликулярных центров лимфатических узлов (лимфомы из клеток фолликулярных центров). Гистологически они замещают ткань лимфатического узла и могут иметь диффузный или фолликулярный характер (рис.44). В В-клеточных лимфомах могут обнаруживаться В-клетки разной степени дифференцировки и в зависимости от преобладающего клеточного типа лимфомы делятся на медленно, умеренно и быстро прогрессирующие.
Т-клеточные лимфомы
встречаются реже, чем В-клеточные. Небольшой процент лимфом из малых лимфоцитов (хроническая лимфоцитарная лейкемия) являются Т-клеточными и они представляют собой только медленно прогрессирующие Т-клеточные лимфомы. Т-иммунобластная саркома и лимфобластная Т-клеточная лимфома являются двумя самыми распространенными типами Т-клеточных лимфом, относящимися к быстро прогрессирующим лимфомам (рис.45). Кожная Т-клеточная лимфома (грибовидный микоз) – это особый экстранодулярный тип Т-клеточной лимфомы.
Факторы, определяющие прогноз неходжкинских лимфом:
Гистологический тип. Прогноз широко варьирует в зависимости от различных гистологических типов неходжкинских лимфом. Деление злокачественных лимфом на медленно, умеренно и быстро прогрессирующие очень важно, поскольку степень прогрессии тесно связана с выживаемостью больных. В общем фолликулярные лимфомы имеют лучший прогноз, чем диффузные.
Стадия заболевания определяется степенью распространения опухоли. Специфические критерии для определения стадии заболевания были определены как для ходжкинских, так и неходжкинских лимфом. Целью определения стадии является выбор рационального лечения в зависимости от распространенности заболевания (хирургия, радиотерапия, химиотерапия). Критерии определения стадий для лимфомы Ходжкина приведены в таблице, они также используются для большинства неходжкинских лимфом.
Стадии неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина1 (рис.46)
Стадия I: Поражение лимфоузлов в одном регионе (I) или в одном экстралимфоидном месте (IE). |
Стадия II: Поражение лимфоузлов двух и более регионов по одну сторону диафрагмы. |
Стадия III: Поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы (III) с наличием одного экстралимфоидного очага (IIIE) или селезенки (IIIS). |
Стадия IV: Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких экстралимфоидных органов или тканей. |
1 Kаждая стадия делится на категории А и В – при стадии В имеются выраженные общие симптомы, при А – они слабо выражены. Также стадия В ставится больным с необъяснимым снижением веса и необъяснимой лихорадкой.
Стадия может быть клинической, которая определяется анамнезом и результатами объективного обследования, радиологического, изотопного и лабораторного исследований мочи, крови, печени и предварительными результатами биопсии; или патогистологической, основанной на гистологических находках в тканях, взятых при биопсии или лапаротомии, которые обозначаются символами, которые указывают на ткань взятого образца (N = лимфатический узел, H = печень, S = селезенка, L = легкие, M = костный мозг, P = плевра, O = кости, D = кожа) и результаты гистопатологического исследования (“+” – ткань вовлечена в процесс, “ – ” – не вовлечена).
Необходимо подчеркнуть, что классификация клинических и патогистологических стадий является единой для большинства подтипов лимфом и применима только при первичном выявлении заболевания и до начала проведения какого-либо вида терапии