- Определение понятия «математическая модель», обоснование необходимости ее использования в медицине
- Однокамерная фармакокинетическая модель – схема, основные параметры
- Определение понятий «кажущийся объем» и время полувыведения
- Понятие клиренс и его влияние на фармакокинетику препарата
- Минимальные токсические и терапевтические дозы, их роль при формировании медикаментозного назначения
- Какие параметры и каким образом влияют на режим введения лекарственного средства
- Взаимосвязь скорости введения препарата и изменения концентрации препарата в плазме крови (на графике).
- Какие параметры необходимо учесть для построения однокамерной фармакокинетической модели.
Модель – упрощенное понятие о реальном объекте, процессе или явлении. Это может быть макет, изображение, схема, карта, словесное описание, математическое представление и т.п. Модель всегда проще реального объекта, но она позволяет выделить главное, не отвлекаясь на детали.
Метод моделирования предполагает построение моделей для исследования и изучения объектов, процессов, явлений.
В медицине, так же как и в биологии, используются, в большинстве случаев, биологические, физико-химические, математические модели.
Математическая модель представляет собой систему математических соотношений: формул, функций, уравнений, систем уравнений, описывающих те или иные стороны изучаемого объекта (например, из математических моделей, известных в физиологии, известна модель возбуждения нервного волокна, предложенная А. Ходжкином и А. Хаксли).
Определим математическую модель некоторой системы, как такое математическое описание, которое может быть использовано вместо реальной системы при решении некоторых научных или практических задач.
Математическое моделирование является наиболее адекватным (приемлемым) инструментом фармакологии. Фармакология делится на 2 раздела: фармакодинамика и фармакокинетика.
Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий эффекты лекарственных веществ на системы организма, либо на организм в целом. Исследователя интересует зависимость эффекта ЛВ от времени E(t).
Фармакокинетика – один из разделов фармакологии, где изучается то, как организм влияет на лекарственные вещества (ЛВ) (т.е. распределение ЛВ, его всасывание, метаболизм, выделение из организма). В фармакокинетике исследователя интересует зависимость концентрации препарата от времени C(t).
Традиционно, фармакокинетика основывается на математическом моделировании динамики концентрации введенного в организм препарата.
Математическая модель, достаточно точно описывающая закономерность формирования концентрации в крови вводимого лекарственного препарата, позволяет при выбранной дозе препарата заранее просчитать (вычислить), выйдет ли его концентрация в крови за пределы коридора, ограниченного двумя фармакокинетическими константами – минимальными терапевтической (Стер) и токсической (Стокс) концентрациями.
Если максимальная концентрация окажется больше Стокс, то, уменьшая назначаемую дозу, можно в численном эксперименте с моделью на компьютере подобрать допустимую дозу, при которой концентрация не превысит токсического уровня. На этой же модели можно определить, когда нужно ввести последующую (поддерживающую) дозу, чтобы не допустить снижения концентрации ниже терапевтического уровня, то есть выбрать интервал введения препарата. Таким образом, мы используем математическую модель вместо того, чтобы проводить подбор режима введения непосредственно у пациента, измеряя концентрацию препарата в крови после введения начальной дозы и убедившись, что она слишком велика, в следующий раз ввести меньшую дозу и т.д.
Описание процесса внутривенного введения препарата
При внутривенном введении препарата всегда имеется некоторый интервал времени, в течение которого, плавно надавливая на шприц, врач (медсестра) с постоянной скоростью вводит в вену определенное количество раствора с препаратом. Более того, для некоторых препаратов в инструкции по способу введения указывается, например, «вводить медленно в течение 5 минут».
Таким образом, можно считать, что скорость введения препарата имеет определенную форму: она постоянна в течение некоторого периода (например 5 минут), а далее скорость введения равна нулю (так как введение прекращено). Изменения концентрации препарата в крови, происходящие синхронно с изменениями скорости введения.
Основными характеристиками кривой C(t) являются следующие:
· Максимальное значение концентрации Cmax, которое достигается в момент прекращения введения препарата;
· Время полувыведения T 1/2, определяемое по нисходящей части графика C(t), как период времени, за который концентрация препарата снижается в два раза.
Описанные на рис. процессы могут быть представлены в виде схемы
1. Объем (кажущийся), в который вводится препарат, обозначен величиной V [л].
2. Скорость введения препарата - Uввед(t) [мг/мин].
Скорость введения препарата задается врачом: определив дозу (D) и время его введения (Т), врач тем самым определяет величину Umax, которая равна отношению D / T. Например, если за 5 минут требуется ввести 500 мг препарата, то максимальная скорость введения Umax = 500 / 5 = 100 [мг/мин].
3. Концентрация препарата в крови - C(t) [мг/л].
4. Скорость выведения препарата - Uвывед(t) [мг/мин] пропорциональна концентрации препарата в объеме V, то есть будем считать, что эта скорость равна концентрации C(t), умноженной на некоторый коэффициент, который в фармакокинетике называется общим клиренсом препарата, - Uвывед (t) = Cl * C(t).
• Кажущийся объем V [л] это такой гипотетический объем, в котором нужно было бы растворить введенное количество препарата, чтобы его концентрация оказалась равной концентрации, реально наблюдающейся в крови.
Следует отметить, что если бы объем V совпадал бы с объемом крови (5 литров у пациента с массой тела 70 кг), то к концу введения 500 мг препарата ожидаемая максимальная концентрация (на 5-й минуте) должна была бы составить 100 [мг/л], то есть весь введенный препарат целиком оставался бы в крови. Однако, цель внутривенного введения препарата заключается в его доставке в органы мишени и, следовательно, к 5-й минуте часть препарата перейдет в другие объемы, в которых помимо крови он распределяется (ткани-мишени, печень, почки и др). Таким образом, в крови должно остаться существенно меньше препарата, то есть его концентрация в крови в действительности будет меньше, чем 100 [мг/л]. Поэтому на схеме, представленной на рис 1, в качестве объема, в который вводится препарат, рассматривается условный объем, в котором к концу введения препарат оказывается распределенным и концентрация препарата во всех частях которого равна концентрации реально наблюдаемой в крови. Этот объем является важной фармакокинетической характеристикой препарата, которая носит название кажущийся объем.
• Клиренс - Cl [л/мин] – это количество плазмы в литрах, освобождаемое (очищаемое) от препарата за единицу времени;
- при внутривенном введении препарата пациенту со сниженным клиренсом можно использовать те же дозы, что и при нормальном клиренсе, но интервал между повторным введением тем больше, чем меньше клиренс
• Минимальная терапевтическая концентрация – это минимальная концентрация препарата, ниже которой препарат перестает оказывать терапевтическое действие;
• Минимальная токсическая концентрация – это минимальная концентрация препарата, выше которой препарат начинает оказывать токсическое действие.
Построение математической модели
Для вывода математической модели используется закон сохранения вещества: скорость изменения количества вещества в каждой камере равна разнице между скоростями всех веществ, поступивших в камеру и веществ, покинувших камеру за данный момент времени.
Отсюда имеем математическую модель внутривенного введения препарата:
Для реализации работы математической модели на компьютере необходимо преобразовать формулу в другой вид:
Получаем необходимую формулу:
