Т. гондий можно вводить все типы клеток и установить инфекцию в уникальной внутриклеточной вакуоли, как описано в другом месте в этой книге (Вильсон и др 1980a;.. Mordue и др, 1999a, 1999b; Сибли, 2003а), который затем вызывает иммунный ответ. Принципиальные схемы презентации антигена класса I MHC и путь II MHC класс, функции эф-TOR вызвали, цитокин производство, а также некоторые доказательства важности этих механизмов, приведены на рисунках 23.1-23.10 и таблицах 23.1 и 23,2. Несколько Т. Gondii белки (например, SAG1, GRA2, GRA6, GRA7, BAG1) выпросили антитела, обеспечивая доказательства класса II обработки и представления МНС и CD4+Т-клеточная помощь (см, например, Couper и др, 2003;.. Letscher-Брю и др, 2003). Наличие CD4+ и CD8+ цитолитическая и INF-γ-продуцирующих Т-клетка (Рисунок 23.18) представила доказательство, что есть обработка МНС либо через обычную обработку МНС класс I или посредством поглощения байстэндера анти-ген, который входит в классе I МНС пути. Поры в мембране вакуоли (Столяр и др, 1990;.. Schwab и соавт, 1994) и секрецию из пара-сайта в вакуоль (Gubbels и Striepen, 2004) способствуют Т. гондий белки (пептиды), которые могут войти в класс Я MHC путь. Антигены, которые могут вызвать эти ответы обсуждаются более подробно в главе 24 этой книги.
Как описано выше, первичная инфекция Т. гондий стимулирует эффективный защитный иммунный ответ посредством производства цитокинов типа 1 и непрерывного клеточного иммунитета. После того, как врожденное сопротивление и IFN-γ-зависимые механизмы контролировали тахизоит репликацию, и CD4+ и CD8+Т-клетка имеет важное значение для поддержания bradyzoites в латентной стадии. Контроль острых и хронических фаз T. Gondii инфекции требует как CD4+ и CD8+Т-клетки. Есть только ограниченные данные о антигенов, которые вызывают клеточный иммунитет (Хан и др., 1994), и эндогенные immunodom-inant эпитопы еще не были охарактеризованы.
Один из подходов к изучению генерации анти-ген-специфических Т-клеточных реакций во время токсоплазмоза
в том, чтобы ввести типовые антигены, для которых специфичность ТКС известна (Kumar и Тарлтон, 2001; Поуп и др., 2001;. Дин и др, 2005). Многие генетические инструменты и подходы были Devel-Oped для изучения Т. гондий биологии (Русо и др, 1994;. Boothroyd и др., 1997). Эти генетические подходы в настоящее время используется для изучения антигенных Pres-ентации как через MHC-I и МНС-II, и наивный и эффекторную память или CD4+ и CD8+Т-клеточные ответы в контексте острой и хронической инфекции Т. гондий (Dzierzinski Toxoplasma Meeting, Корсика 2005; Dzierzinski, личное сообщение, 2005 г.). Dziersinski и его коллеги использовали трансгенную систему овальбумин-экспрессирующие T.gondii, паразиты (перец и др., 2004). Эта система была показана целесообразно изучить CD4+Т-клеточные ответы в естественных условиях (перец и др., 2004). Это в настоящее время используется, чтобы лучше понять презентацию антигена профессиональными или непрофессиональных антиген-представляющих клеток через МНС класса I и / или молекул МНС класса II, а также CD8+Т-клеточные ответы, в пробирке и в естественных условиях (Ф. Dzierszinski, М. Перец, Калифорния Hunter и DS Roos, неопубликованные). Воспользовавшись другой модели антигена, Eα: И.А. (б) комплексно-красный флуоресцентный белок слияния (ЕαЗП) (Barlow и др., 1998; Itano и Дженкинс, 2003), второй Т. гондий трансгенная система была сгенерирована для отслеживания антиген-представляющих клеток и следовать МНС класса II презентацию антигена в естественных условиях (М. Pepper, F. Dzierszinski, DS Руса и CA Hunter, unpub-ликовано). Для того чтобы лучше охарактеризовать презентации антигена и Т-клеточные ответы в ходе toxoplas-MOSIS, трансгенные паразиты были также генерироваться, экспрессирующих антигены модели, под контролем различных промоторов, которые различаются по прочности и стадии специфичности, так и в нескольких слоев штамма паразита. Разнообразие анализов и генетических экранов также в настоящее время разрабатывается для определения T.gondii, и молекулы, принимающие замешан в паразит-хозяин взаимодействий (Dzierszinski, личное сообщение, 2005 г.).
Трансгенные овальбумин-экспрессирующих паразиты также были использованы для изучения презентации антигена белков, которые входят в паразитом секреторный путь (Gubbels и др., 2005). Установлено, что эти антигены, чтобы войти в классический класс I MHC презентации путь (Gubbels и др., 2005). Презентация
668 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина
овальбумин, выделяемый паразитом требуется пептидный транспортер TAP, и произошло главным образом в активно инфицированных клеток, а не через байстэндер клеток. Дендритные клетки являются главной мишенью Т. гондий инфекции и составляют большую часть презентации антигена селезенки (Gubbels и др., 2005). Кроме того, Cre белок, секретируемый из T.gondii способен опосредовать рекомбинации в ядре клетки-хозяина. Таким образом, с помощью этого heterolo-системы Гусь, было показано, что белки могут выйти из Toxoplasma в паразитофорной вакуоли, а затем ввести МНС класса I презентации путь и должны быть признаны CD8 Т-клеток (Gubbels и Striepen, 2004).
Aliberti, Янкович и Sher недавно рассмотрели дендритную функцию клеток в токсоплазме Infec Тиона (Aliberti и др., 2004). Дендритные клетки играют важную роль в инициации IL-12-ведомое сопротивление хозяина. Синтез IL-12, дендритные клетки тщательно регулируется, чтобы избежать перепроизводства. Дендритные клетки играют важную роль в определении высоко поляризованный ответа Т-хелперы 1 типа Триг-угрозу исчезновения Т. гондий. Дендритные функции клеток INITI-ованные Т. гондий и паразитами загрунтованных дендритные клетки привод выбор эффекторной Th1. Существует эндогенное регулирование дендритных клеток производства IL-12 во время T. Gondii инфекции. IL-12 является основным цитокиным инициирования IFN-γСинтез с помощью NK и Т-лимфоцитов во время инфекции Т. гондия, и имеет важное значение для выживания следующих Т. гондий инфекции. Инъекция живых тахизоитов или STAG (растворимый антиген Т. гондий) привела к дендритным клеткам кластеризации в областях Т-клеток, производя значительные уровни IL-12 (также в пробирке). Дендритные клетки, которые реагируют на STAG имеют CD8αβγТ-клетки подмножество. Реакция является быстрыми (пиками в 3-6 часов) ответ, возвращаясь к исходному уровню через 24 ч, а затем активно выключается в течение недели. Стимуляция TLR11 мыши отвечает. Активация TLR11 дендритных клеток с помощью профилин-подобный белок отвечает за стимуляцию дендритных клеток производства IL-12 в качестве MyD88-зависимым образом. CCR5, который активируется паразит циклофилином-18, является MyD88-независимым.
Lipoxin А4 представляет собой метаболит арахидоновой кислоты, порожденный 5-липоксигеназы (LO) -зависимой пути. LXA4 inhibts дендритных клеток IL-12 производства
путем ингибирования экспрессии CCR5 (Lewis и др, 1990;.. Aliberti и др, 2002а, 2002b;.; Карп и др, 2004 Мандал и соавт., 2005). LXA4 синтез стимулируется STAG. Острая инфекция у мышей приводит к производству LXA4, которая достигает плато в 15 дней и сохраняется в течение хронической фазы инфекции (Aliberti и др., 2002b). Мыши, дефицитные по LXA4 больше IL-12 / IFN-γсинтеза, снижение числа паразитов киста в головном мозге, но умирают 38 дней после того, как Infec Тион - вероятно, от неконтролируемых про-inflamma-Тори ответов. В 5-LO-дефицитных мышей, введение LXA4 предотвратить смертность и экзогенного IL-10 длительное выживание; Однако, рецидив инфекции в ЦНС происходит у выживших мышей. LXA4 защищает мышей от цитокин-опосредованной патологии, прежде всего, в хронической фазе инфекции, и, как представляется, влияет на клетки CD11. Вниз модулирующее действие LXA4 связано с индукцией SOCS-2 (супрессор сигнализации цитокина). ИЛ-10 имеет эффект вниз модулирующее, связанный с индукцией SOCS-1 и SOCS-3. Т. гондий может генерировать LXA4 с помощью хозяина липидных предшественников. Экстракты паразита имеют активность 15-липоксигеназы (Bannenberg и др., 2004),
В других моделях, IL-12, по-видимому, служит в качестве моста между врожденным и адаптивным иммунитетом, способствуя развитие эффекторных клеток Th1 (Бланко и др., 2001). IL-10, как представляется, имеет большое вниз модулирующее влияние на IFN-γ-опосредованной функцию эффек-TOR, когда она находится на максимуме в течение острой фазы инфекции. IL-15 необходим для оптимального грунтования CD4+ ответ Т-клеток (Комб и др., 2006).
При рассмотрении презентации антигена и обработки молекулами MHC, недавние исследования также показали, что Т. гондий может подорвать иммунный ответ путем понижающего модулирования экспрессии молекул МНС, а также иСОА и NO производства (Luder и др., 1998, 2001, 2003а, 2003b;. Розенфельд и соавт, 2003). Этот эффект T.gondii, на экспрессию МНС варьироваться в зависимости от типа клеток и экспериментальной модельной системы при исследовании (Шлютер и соавт, 1991, 1993;. Bohne и др, 1994;.. Гебель и др., 2001; Luder и др 2001, 2003а, 2003b; Luder и Seeber 2001;. Butcher и др, 2005).
| ОБЩИЕ АСПЕКТЫИММУНИТЕТА | +669 |
Это подрыв иммунной системы может способствовать персистенциям T.gondii, кист в центральной нервной системе.
Клетки 23.6.3 Эффектор
23.6.3.1 Важность CD8 + Т-клеточный ответ и CD4 + Т-хелперы
Исследования раннего клеточного переноса (Френкель, 1967; Френкеля и Caldwell 1975;. BRINKMAN и др, 1986), болезни, связанные с Т. Gondii инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые имели низкий уровень CD4+ Т-клетки, а также повышенная восприимчивость обнаженных и мышей SCID (Lindberg и Я.И., 1977) по сравнению с иммунокомпетентным мышеем (Джонсон, 1992b (Ремингтон и др., 2005); Gazzinelli и др 1993b, 1994c;. Бимэно др., 1994;. Хантер и др 1994а) указал на важ-стоянии от CD4+Т-клеток в защите от Тохо-plasmosis. CD4+ и CD8+ Т-клетки являются важными в ограничении хронической инфекции ЦНС, и CD4+Т-клетки необходимы для долговременной защиты. При острой инфекции, CD8+ Т-клетки играют важную роль и CD4+Т-клетки играют меньшую роль. CD4+ и CD8+ Т-клетки, как производить ИФНγу мышей. Перфорин и гранзимая более важные роль в защите от хронических инфекций у мышей, и получает CD8+клеток у мышей. У человека, CD4+ и CD8+ Т-клетки, которые производят INF-γИ CD4+ и CD8+Т-клетки, которые являются цитолитической для инфицированных клеток, были описаны (Curiel и соавт, 1993;. Монтойя и др., 1996). Интересно, что Vβ7, как представляется, используемые предпочитает-ненциально эти клетки (Монтойя и др., 1996). Лимфокинактивированных клетки-киллеры, также были описаны (Subauste и др., 1992). Th1-цитокины, полученные эффекторных и Т-клеток памяти, которые расширены от наивных предшественников имеют важное значение для предотвращения реактивации. CD45RAhi CD45 ROLO иαβТ-клетки от наивных доноров пролиферируют в ответ Т. гондий антигенов (Subauste и др., 1998а). Это зависит от повышенной экспрессии CD80, CD86, и IL-12 моноцитами, что требует CD40 в антиген-обработки клеток (АРС) и лиганда CD40 на активированных Т-клетках (Subauste и др., 1998b).
CD8+ Т-клетка играет важную роль в защитном иммунитете против инфекции Т. гондия (Khan и соавт, 1988a, 1988b;. Сузуки и Ремингтон 1988; Коричневый
и Маклеод, 1990; Gazzinelli и др., 1991). Этот иммунитет, в частности, в результате производства высокого титра IFN-γс помощью этой Т-клеточной популяции. CD8+ Т-клетки образуют важное подмножество, которое модулирует уровень IFN-γПроизводство против авирулентного паразита вызова, а также адаптивны передающей иммой-бесконечности (Gazzinelli и др, 1991;. Хан и др., 1991). Исследования на мышах с использованием мутантного (TS-4) паразита и в естественных условиях истощения CD8+Т-клетки показывают, что иммунозависимое сопротивление зависит от CD8+ Т-клеточные лимфоциты и IFN- &γ(Сузуки и Ремингтон, 1990). Среди других функций во время Т. Gondii инфекции, IFN-γ Также сообщалось, что важно для регулирования CD8+ответ Т-клеток против паразита. Мыши, дефицитные по p40 цепи IL-12 гетеродимера демонстрируют повышенную восприимчивость и сильно подавленное CD8+Т-клеточный иммунитет к инфекции (Эли и др., 1999). Однако лечение этих мутантных животных с экзогенными ИФНγ восстанавливает их CD8+ Т-клеточный ответ и способность противостоять Toxoplasma инфекции.
Конкретные антигены паразитов, ответственные за индукцию CD8+Т-клеточный ответ, не были полностью описаны. СА 1, основной мембранный антиген, который содержит 3-5 процентов от общего белка паразита, как сообщалось, вызывают сильное CD8+Т-клеточный ответ у иммунизированных мышей (Хан и др., 1991). Этот антиген способен индуцировать высокий титр-ИФНγ производство и антиген-специфических цитотоксических CD8+Т-клетка, которые непосредственно паразитицидные к внеклеточным паразитам (Khan и др., 1991). В COMBINA-ции с вспомогательными веществами, такими как Quil-A или включения в липосомы, SAG1 способен индуцировать почти 100 процентной защиту от острого вызова (Бюлов и Бутройда, 1991; Хан и др., 1991), с 100-процентной защитой против хронической инфекции, измеренной как количество цист головного мозга у выживших (Kasper и соавт., 1992). Исследования истощения Т-клеток с последующими приемной передачей в наивный мышей поддерживать высокие ИФНЫγ Титр производить CD8+Т-клетки в качестве первичных медиаторов этой защиты. В другом исследовании той же группы, CD8 и+Т-клеточный клон, генерированные против СА 1 способен индуцировать почти 100 процентную защиту от Т. гондий вызов в наивных получателей (Хан и др., 1994). Прогиб 1 специфических CD4+ Клон Т-клетки не в состоянии передать
670 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина
значительная защита в наивных животных, несмотря на его способность производить количества IFN-γ аналогично CD8+СА 1-специфические Т-клеточный клон. ROP2 также было установлено, чтобы стимулировать выработку интерферона (Herion и соавт, 1993;.. Сааведра и др, 1996), и секретируемые белки (ESA) также были отмечены, чтобы вызвать защиту (Мерсье и др., 1998; Зеннер и др., 1999).
Роль CD4+ Т-клеток в индукции CD8+Т-клеточный иммунитет против паразита также недавно был продемонстрирован (Casciotti и др., 2002). Интересно, что Т. гондий инфекция индуцирует нормальный антиген-специфического CD8+ Т-клеточный иммунный ответ
CD4-/-мышей. Частота антиген-специфических CD8+ клеточная популяция Т в обоих нокаута (CD4- / -) И мышей дикого типа, была измерена в различные моменты времени после заражения (например, в дни 30, 90 и 180) с помощью цитолитического предшественника Т-лимфоцитов (PCTL) анализа. Как показано на рисунке 23.20, не было никакой существенной разницы в генерации антиген-специфических CD8+ Т-клеточный ответ между CD4-/-и дикого типа животных в дни 30 и 90 после заражения. Однако, мутантные мыши были не в состоянии поддерживать CD8+Т-клеточный иммунитет. На 180 дней после заражения, в CD8+ Т-клеточный ответ в гене-дефицитных мышей был подавлен, как определено анализом PCTL
A
| выживание | ||
| В | Процентов | |
20 цист
50 цист
100 цисты
110192837465564738291100 109 118
1 10 19 28 37 46 55 64 73 82 91 100 109 118 дней после заражения
РИСУНОК 23,20 Выживание CD4-/- (А) и дикого типа (B), мышей, инфицированных различными дозами Т. гондий. Женщина CD4-/-мышей и мышей линии C57BL родителей / 6, которые были от 5 до 6 недель заражали перорально с 20, 50 или 100 цист T. гондий 76K. Выживаемость животных наблюдали ежедневно. Существовали шесть животных в каждой группе, а Experi-ния проводили дважды с аналогичными результатами. Приведенные данные являются данными от одного из двух экспериментов. (Взято из Casciotti и др. (2002), с разрешения.)
| ОБЩИЕ АСПЕКТЫИММУНИТЕТА |
(Рисунок 23.20). Это исследование показало, что, хотя CD8+ Т-клеточный иммунитет может быть вызван в отсутствии обычных CD4+Т-клетки, он не может быть сохранена без таких клеток. В последующем исследовании, механизм индукции CD8+ Т-клеточный ответ против T.gondii при CD4+ Т-клеток мышей с дефицитом, в отсутствие CD4+
T Клетки Т. гондий-инфицированный мышей показали расширенный NK-клеточный ответ, который был опосредованное продолжением секреции IL-12. Эта продолжительная клетка NK
ответ был критическим для грунтовки паразитов специфических CD8+Т-клеточный иммунитет. Истощение клеток NK inhib-ITED генерации CD8+ Т-клеточный иммунитет в CD4-/-мышей. Аналогичным образом, нейтрализация IL-12 уменьшается число NK-клеток у инфицированных животных и привела к понижающей регуляции CD8+Т-клеточная имма-NITY против Т. гондий. Адаптивная передача клеток NK
в IL-12-обедненного животные восстановили свои CD8+Т-клеточный иммунный ответ, а животные проявляли-ITED снижение смертности. NK клеток IFN-γимеет важное значение для цитотоксических Т-лимфоцитов затравки. Этот отчет
показал, что NK-клетки могут играть важную роль в индукции первичного CD8+ Т-клеточный иммунитет, в отсутствии CD4+Т-клетки, против intracellu-лар инфекции. Эти наблюдения имеют терапевтические последствия для ослабленных лиц, в том числе с инфицированием человека вирусом иммунодефицита. В других системах, Т-беты и eome-sodermin индуцированных повышенной экспрессии CD122, рецептор, который определяет IL-15 отзывчивость (Intlekofer и др., 2005).
Интересно, что есть также пролиферативный ответ Т-клеток из необлученных лиц в высоких дозах T. гондий антигенов (Subauste и др, 1998а;.. McLeod и др, неопубликованные данные), но это не по всей видимости, будет похож на механизм к ответ суперантиген наблюдали Denkers и соавт. (1996) у мышей.
23.6.3.2 Макрофагов и антимикробные механизмы других типов клеток
в пробирке Эксперименты показали решающую роль как IFN-γ и TNF-αв индукции индуцируемого синтазы оксида азота (INOS). иОАС деградирует L-аргинина в цитруллин и реактивная азота промежуточных соединений (RNIs), которые имеют мощный
бактерицидная активность в мышиных макрофагов, инфицированных Т. гондий тахизоитов (Мюррей и др, 1979, 1980, 1985а;.. Nathan и др, 1984). Кроме того, промежуточные уровни RNI, а не убивая тахизоиты, по-видимому, уменьшает паразитную Multiplica-ции и конверсии этапа пользу Т. гондий. Последовательно, в естественных условиях ИФНγдефицитный мышей и TNF-αдефицитные мыши или мышей дикого типа, получавшие анти-IFN-γ или анти-ФНОα, Выражают более низкие уровни иСОА при инфицировании T. гондий. Тем не менее, РПП, кажется, только один из различных IFN-γ-inducible механизмы, участвующие в контроле репликации тахизоит. Некоторые штаммы мышей (например, C57BL / 6 мышей фона), обработанных ингибиторами Inos (Gazzinelli и др 1993b;. Шлютер и др, 1999;.. Робертс и соавт, 2000) или дефицит иСОА будет поддаваться инфекции только на 3- 4 недели после Infec-Тион, из-за большое количество кист в головном мозге и интенсивном токсоплазматическом энцефалите. Мыши с дефицитом функции Inos являются относительно более устойчивы, чем IFN-γдефицитный, который умирает от системной инфекции в течение первых 2-х недель после заражения с Т. гондиями (Gazzinelli и др., 1993a).
У мышей, иОАС необходим для контроля хронической инфекции, и иОАС зависит от IFN-γ и TNF-α(Адамс и др, 1990;.. Сибли и др, 1991). Роль иОАС играет в отличаясь типов клеток не ясно (Вильсон и Ремингтон, 1979;. Уилсон и др 1980a; Nathan и др, 1984;. Мюррей и др, 1985a.). Альтернативная IFN-γ-inducible механизмы, которые участвуют в Т. Gondii контроля выявлено не было. Indoleamine 2,3-диоксигеназа (ИНДО) представляет собой фермент, который катализирует начальный шаг ограничивающей скорости триптофана (Trp) катаболизм к N-formylkynure-девяти и кинурениной (Pfefferkorn, 1984; Пфефферкорн и др., 1986). Различные человеческие клетки экспрессируют индо при стимуляции IFN-γ; и индо экспрессия регулируется с помощью IL-4 и IL-13 (Шавеш и др., 2001). Ограничение доступной незаменимой аминокислоты, триптофан, из-за деградации индо, приводит к контролю различных внутриклеточных патогенов, в том числе Т. гондия. Экспрессия мРНК и активности INDO индуцируют у мышей, инфицированных
T. гондий в IFN-γ- (. Silva и соавт, 2002) и IRF-1-зависимым образом. Однако роль в естественных условиях индо в контроле репликации Т. гондий остается продемонстрировать.
672 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина
Совсем недавно, новый механизм участвует в контроле Т. гондий в естественных условиях был идентифицирован у мышей. Этот механизм включает в себя семейство ГТФаз от 47 кДа (P47-GTPase), которые вызваны IFN-γ(Кольясо и др., 2001;. Butcher и др, 2005). Мыши, дефицитные в любом IGTP или Lrg47, два различных членов семейства p47-ГТФ, очень восприимчивы к инфекции Т. гондий, так как они не могут контролировать Т. гондий (штамм ME49) умножение и поддаваться инфекции в 9-11 дней после инфекционное заболевание. Важно отметить, что как IGTP- и Lrg47-дефицитных мышей показали надежную IL-12 и IFN- &γпроизводство, а также регулярное выражение гена Inos. Аналогично, выражение IGTP было нормально в Lrg47-дефицитных мышей и наоборот. Важно отметить, что IGTP требуется для обоих кроветворной и сопротивления, не гемопоэтических клеток к Т. гондий (Кольясо и др., 2002). Вместе эти данные свидетельствуют о том, что члены семьи p47-ГТФ более важ-Tant чем иОАС для сопротивления на ранних стадиях заражения Т. гондий у мышей. Интересно, что IGTP не является существенным для INF-γиндуцированное сопротивление в хронической стадии инфекции, когда РППЫбыли показаны, имеет более выраженную роль.
23.6.3.3 мононуклеарных фагоцитов
IFN-γпродуцируемый Т-лимфоцитов стимулирует макрофаги бактерицидных механизмов, в том числе NO- и механизмов, связанных с железом (Adams и др, 1990;. Богдана и Rollinghoff, 1999). В других типах клеток, INF-γиндуцированная триптофана приводит голодание к уменьшению внутриклеточного роста паразита (Pfefferkorn, 1984;. Пфефферкорн и др, 1986). CCL2 и CCl3 (MIP-1α) Привлекает мононуклеарную Phago-cytes к воспалительному очагу (Butcher и др, 2005;. Льюис и Уилсон 2005). Заражение человеческих моноцитов с Т. гондий индуцирует CD80 и CD86 (Subauste и др., 1998b), а также может усилить Т-клеток IFN-γрано, и Th1 дифференцировки (Catterall и др., 1986, 1987). Человеческие моноциты обладают большим врожденным противомикробным действием против T.gondii, чем делают моноциты макрофагов человека или тканевые макрофаги (McLeod и Remington, 1977b; Anderson и Remington 1979; Маклеод и др, 1980, 1983, 1990;. Маклеод и Эстес, 1982), Окислительные и не окислительные механизмы
(. Мюррей и др, 1979, 1980, 1985а, 1985b; Уилсон и Ремингтон, 1979; Wilson и др 1980a;. Nathan и др, 1984;. Уилсон и Хаас, 1984) участвует. Человеческие альвеолярные макрофаги и также были изучены перитонеальные макрофаги и не-окислительные механизмы убийства найдено (Catterall и др., 1986). ВИЧ снижает убийство T.gondii, моноциты человека. макрофаги мышей требуют TNF-α в дополнение к ИФНγдля повышения мощности бактерицидного (Сибли и др., 1991). IFN-γтакже стимулирует неокислительную механизмы (Wilson и Remington, 1979;. Уилсон и др 1980a; Уилсон и Хаас, 1984; Льюис и Уилсон, 2005). Indoleamine 2, 3-диоксигеназы, что приводит к деградации триптофан, лишает T.gondii, этого важного питательного вещества и является одним из таких не-окислительный механизм обнаружено, что присутствует в человеческих фибробластов (Пфефферкорн, 1984; Пфефферкорн и др., 1986). Льюис и Уилсон рассмотрели выводы, касающиеся новорожденных моноциты (Lewis и Wilson, 2005): там, кажется, снижается химио-такси новорожденных моноцитов. MHC класс II-Medi-ованная презентация антигена моноцитов, как представляется, без изменений. Кровь моноциты от новорожденных в норме по количеству и сходны с взрослыми в емкости бактерицидной и активируются IFN-γ, Существует скромно снижение производства цитокинов и MyD88.
Т. гондий (По-разному для разных штаммов) (Saeij и др., 2005a, 2005b) присваивает NF хозяинаκBI-κсигнализации В пути (это подробно обсуждается в рамках хозяин-патоген взаимодействий) (Адамс и др, 1990;. Langermans и др, 1992;. Zhang и др, 1994;. Лион и Джонсон 1995; Bellmann и др, 1996;. Феинстеин и др, 1996;. Ким и др, 1997;. Scharton-Керстен и др, 1997b;. Миллер и др, 1999a, 1999b, 2000;. Torre и др, 1999;. Арсеньевич и др., 2000; Butcher и др., 2001; Гебель и др., 2001; Доббин и др., 2002; Molestina и др, 2003;. Mason и др, 2004а, 2004b;. Шапира и др., 2004; Molestina и Sinai, 2005; Saeij и др., 2005a). Т. гондий также может блокировать хост-клеточный апоптоз (Curiel и соавт, 1993;.. Браун и др, 1995b). Антитела (сыворотки и секре-тори) могут opsonize и мешать или указать другой путь для записи паразита в клетки-хозяева (Chardes и соавт, 1990;. Joiner и Dubremetz, 1993; Минео и др., 1993).
| ОБЩИЕ АСПЕКТЫИММУНИТЕТА | +673 |
Т. гондий с соматическими клетками (Ortega-Barria и Бутройдом, 1999). Активированные макрофаги также вниз модулирует лимфоцитов бластогенез, по меньшей мере, частично с помощью NO производства (Wing и соавт, 1977;. Candolfi и соавт, 1994;. Gazzinelli и др, 1996а.), А также частично за счет индукции апоптоза (обзор в Denkers и Gazinelli, 1998). Т. гондий также изменяет высвобождение лейкотриенов макрофагами (Локсли и др., 1985).
23.6.3.4 Гамма-дельта ( γδ Т-клетки)
γδТ-клетки индуцируются в начале мышиных и человеческих Т. гондий инфекции (де Паоли и др, 1992;. Скэлиз и др, 1992;.. Сейлс и соавт, 1995; Subauste и др., 1995; Хара и др, 1996;.. Kasper и соавт, 1996). Вγ2Vδ2CR CD45RAlo CD45hi (активируется в естественных условиях) Т-клетки присутствуют у детей с острым постнатальным приобретенным токсоплазмозом. Они секретируют цитокины (IL-2, IFN-γИ TNF-α) И пролиферируют и лизирует Т. гондии-инфицированные клетки в МНС-неограниченном образом. IFN-γ-продуцирующих γδТ-клетки, совещались защиту, но не в других исследованиях против Brady-zoites (де Паоли и др, 1992;.. Subauste и др., 1995; Хара и др, 1996;. Иган и соавт, 2005). Белок теплового шока 65 кДа, который индуцируется в макрофагахγδТ-клетки способствует защите от Т. гондий (Нагасав и др, 1992, 1994;.. Hisaeda и др, 1995; Himeno и Hisaeda, 1996).
и моноциты с CCR5 рецептора; и CCL5 (RANTES), который привлекает Т-клетки и моноциты с рецепторами CCR1 или CCR5. Вторая семья СХС, члены которого имеет аминокислоту между соседними каноническими цистеинами. Они привлекают полиморфно лейкоциты, моноциты и активировать их, чтобы набрать сосудистые поражения, и опосредуют взаимодействие АРС и Т-клетки. CX3C имеет муцин-подобный стебель с трансмембранным и цитоплазматическими регионами. CX3 отщепляются от клеточной мембраны с помощью TNF-αпревращающего фермента. Четвёртая семья содержит XCL1. Хемокины связываются с 7-трансмембранных доменов-6-белок-связанных рецепторов активации сигнальных каскадов, и изменить движение действия клеток. CCR7 и его лиганды CCL19 и CCL21 ссылку врожденной и адаптивной имму-NITY и организующие зоны Т-клеток в Т-клетках (Denkers и Gazzinelli, 1998).
23.6.3.6 Другие типы клеток
(. Yong и др, 1991) (. Subauste и др, 1992) Тромбоциты, эозинофилы, лимфокинов активированными клетки-киллеры, полиморфноядерных лейкоцитов (Маршалл и Denkers, 1998; Bliss и др., 2001; Butcher и др., 2001; Del Rio и др., 2001; Denkers и др, 2003b), а тучные клетки также были отмечены иметь микро-bicidal активностью в отношении или играть определенную роль в иммунной реакции на Т. гондий..
23.6.3.5 хемокины и рецепторы хемокинов
Хемокины (хемотаксиса) цитокины являются малыми, гепарин-связывающих белков, которые пара в DETEC-ции патогенов с инфильтрацией тканей с нейтрофилами и моноцитами. Они направляют circulat-ки белых кровяных клеток в очагах воспаления и травмы, участвуя таким образом в адаптивном иммунитете и патогенез. Есть приблизительно 50 человека хемокинов, которые считаются в четырех семей в зависимости от их структуры и функции. CC хемокины имеют свои начальные два цистеина Situ-ованные смежно, и включают в себя CCL2 (МСР-1), который привлекает моноциты, дендритные клетки, базофилы и память Т-клетки с CCR2 рецептора; CCl3 (MIP-1α), Который привлекает макрофаги с CCR5 рецептора; CCL4 (MIP-1β), Который привлекает Т-клетки
23.6.3.7 Цитокины
Цитокины были обсуждены в течение секций выше, а также рассмотрены в таблице 23.2. IFN-γ, IL-12, IL-18 и TNF-α продуцируемый клетками NK, дендритной клетки и моноциты, непосредственно ограничивают острую инфекцию и привести к дифференциации антиген-специфических Т-клеток CD4 в Th1 эффекторных Т-клеток, которые продуцируют более ИФНγ, Это IFN-γи ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-23 получают не-Т-клеток поддерживать Th1 ответ. Дендритные клетки, инфицированные Т. гондий производят мало IL-12, но зацепление с CD40 лиганда CD40 заметно активирует продукцию IL-12. Цитокины могут привести к уклонению от первоначальной активации защитного иммунитета или ограничить потенциально летальный иммунный ответ (например, Neyer и др., 1997). Так, например, в отсутствии
674 Иммунитет и АДАПТИВНАЯ генетика иммунного ответа хозяина
ИЛ-10, воспалительный процесс является летальной. Наличие IL-4 в начале инфекции подавляет защитные реакции Th1, но позже подавляет Toxoplasma реплики Тион в ЦНС. Таким образом, временная последовательность производства цитокина имеет важное значение. Баланс Th1 и Th2 цитокинов имеет решающее значение в защитной иммунной реакции на Т. гондий (таблица 23.2). Антитела к TNF-α и стероиды, как сообщается, связаны с реактивации человеческого токсоплазмоза ЦНС (Магуайр и Young, 2005).
23.6.3.8 Простагландины
Как обсуждалось выше, существуют простагландины, которые способствуют воспалительной реакции и тем, что вниз модулируют воспалительную реакцию. Простагландины по всей видимости, вносят значительный вклад в исход Т. гондий инфекции. В других системах PGA1 подавляет NF-κВ и экспрессия гена ЦОГ-2, который является критическим для провоспалительных простагландинов (Мандал и др., 2005).
23.6.3.9 регуляторных Т-клеток
Регуляторные Т-клетки играют важную роль в различных инфекций и аутоиммунных и неопластических болезненных состояний. Их роль в инфекции Toxoplasma человека не были определены до сих пор.
23.6.3.10 NK-клетки и КИР
NK-клетки играют важную роль в раннем периоде после инфекции у мышей (Hauser и др, 1982;. Hauser и Tsai, 1986;. Hughes и др, 1988;. Dannemann и др., 1989, Хантер и др, 1997). NK-клетки также были обнаружены в организме человека. КИР является модулирования клеточных рецепторов NK, которые взаимодействуют с Т-клетками с определенными гаплотипами МНС (Stanley и Luzio 1998; Пархи, 2005). Они важ-Tant в различных инфекций, но они не были изучены в человеческом токсоплазмоза. В других системах, ВП стимулирует TLR9 и, таким образом клетку NK. С потерей NKG2D рецептора (также известный как KLrk1) и его адаптеров Dap 10, DA12, цитотоксичность теряется и дендритной клетки, как емкость APC достигается с повышающей регуляции MHC II и костимуляторных молекул. Эти клетки убивают клетки-мишени и представить антиген, связывающие врожденный и адаптивный иммунитет.
Наконец, упорядоченные наводки происходят между НК, НКТОМ и DC. Значимость этих выводов и KIR рецепторов (Bryceson и др, 2005;. Пархи и др, 2005;. Раджагопалан и Лонг, 2005) (. Bottino и др, 2005), а также специфические лиганды к функции этих клеток в адаптивном иммунитете в Toxoplasma инфекция и токсоплазмоз еще предстоит определить.
23.6.3.11 NKT клетки
NKT клетки образуют небольшую подгруппу Т-лимфоцитов. Они совместно с рецепторами клеток NK и Т-клеток. Мышиный NKT клетка использует пол-V вариантα14-J,α281 TCR
β Цепь в паре с Vβ8-7 или -2 ТКС βцепь с NK-клеток рецепторов НКР-P1, LY-49 и NK-1.1 в С57В1 / 6 мышей. Они расположены в основном в печени, селезенке, тимусе, и костного мозга, а также находятся в желудочно-кишечном тракте. Oни
распознавать гидрофобные липидные антигены, представленных CD и CD1d и инвариантным TCRβ цепи
важное значение для их развития. NKT клетки были найдены, чтобы обеспечить помощь для CD8+ Т клеток функ-
Тион путем производства IL-2 (Denkers и др., 1996). Они производят большое количество IL-4 и IFN-γпри активации, являются цитотоксическими, помощью в антителе накопления запасов, производство, регулировать Th1 / Th2 дифференциации и участн-Ипате клиренса паразита путем сдвига цитокинового профиля в направлении фенотипа Th1. Они способствуют иммунопатологическому желудочно-ответу, когда ответ Th1 остается неконтролируемым (Ronet и др., 2005). SAG1 выпросил этот gastroin-testinal иммунопатологии (Rachinel и др., 2004).
Т. гондий лиганд для клеток NKT еще предстоит определить. Мыши с CD4+ Т-клетки, но без CD8 αβ Т-клетки и НКТ+ клетки не могут разработать защитный иммунный ответ вакцины индуцированных (Denkers и Sher, 1997).
ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ