Прямая гипербилирубинемия

Нарастание интенсивности желтухи, ее зелено­ватый оттенок наряду с увеличением размеров пече­ни, появлением ахолии стула и темного цвета мочи свидетельствуют о нарушении экскреторной функции гепатобилиарной системы - неонатальном холестазе. Лабораторным подтверждением данного синдрома служит повышение содержания в крови прямой фрак­ции билирубина более чем на 15-20% от уровня об­щего, увеличение концентрации холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, а также ферментов щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрансферазы. Транзиторная прямая гипербилирубинемия в период но­ворожденности может быть обусловлена морфофункциональными особенностями печени и желчных про­токов, характеризующимися высоким уровнем син­теза желчных кислот и незрелостью их печеночно-кишечной циркуляции. Неонатальный холестаз может быть одним из проявлений заболеваний печени и желчных протоков, а также следствием совокупности неспецифических патологических факторов перина­тального периода, т.е. иметь внепеченочное происхож­дение.

В структуре внепеченочных причин формирова­ния неонатального холестаза ведущее место занима­ют состояния, сопровождающиеся развитием гипок­сии или ишемии гепатобилиарной системы, гипоперфузией желудочно-кишечного тракта, стойкой гипо­гликемией, метаболическим ацидозом и застойной сердечно-сосудистой недостаточностью. Нарушение экскреторной функции гепатобилиарной системы может быть обусловлено повышенным содержанием билирубина при гемолитической болезни новорож­денных вследствие значительного изменения колло­идных свойств желчи, повышения ее вязкости, а в ряде случаев - непосредственного токсического дей­ствия билирубина на мембраны гепатоцитов и митохондрии клеток. Важное место занимают системные и локализованные бактериальные инфекции, запуска­ющие синтез и экскрецию сложного каскада медиаторов воспаления купферовскими клетками, а также гепатоцитами и эндотелиальными клетками синусоидов, что оказывает непосредственное влияние на образование и экскрецию желчи. Лечебные мероприятия, проводимые новорожденным в условиях отде­ления реанимации и интенсивной терапии, включа­ют потенциально гепатотоксичные лекарства, полное парентеральное питание, которые также способству­ют нарушению функционального состояния гепатобилиарной системы.

Развитие холестаза чаще отмечается у недоношен­ных новорожденных при одновременном действии нескольких патологических и ятрогенных факторов на функцию печени и состояние желчных протоков. В основе патологии лежат различной степени выражен­ности деструктивные изменения желчевыводящих протоков, нарушение проницаемости мембран гепа­тоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми при проведении своевременной терапии. Характерной особенностью неонатального холестаза, обусловленного внепеченочными причинами, является его зависимость от тяже­сти и длительности патологических состояний пери­натального периода и действия ятрогенных факторов. По мере улучшения общего состояния ребенка и раз­решения основного заболевания в большинстве случаев отмечается обратное развитие холестаза. Однако остаточные его явления могут сохраняться в течение длительного времени - до 6-8 месяца жизни. Диагноз неонатального холестаза является правомочным толь­ко при исключении патологии гепатобилиарной сис­темы.

Заболевания гепатобилиарной системы могут быть обусловлены преимущественным поражением гепа­тоцитов, а также внутри- и внепеченочных желчных протоков.

Основными причинами при первичном вовлече­нии в патологический процесс гепатоцитов являют­ся инфекционные и токсические поражения печени,
реже встречаются метаболические и эндокринные нарушения.

Основные проявления преимущественного поражения гепатоцитов инфекционного, токсического и метаболического генеза:

· раннее появление желтухи и волнообразный характер желтушного синдрома;

· увеличение печени и селезенки;

· раннее появление геморрагического синдрома;

· непостоянная ахолия стула;

· темно-желтый цвет мочи;

· биохимический синдром холестаза (повышение уровня прямого билирубина, холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, активности щелочной фосфатазы и γ-глутаминтрасферазы в крови);

· повышение активности аланин- и аспартатаминотрансаминаз при их отношении ≥1;

· нарушение синтетической функции печени снижение содержания альбумина, фибриногена, протромбинового индекса в крови);

· визуализация желчного пузыря при ультразву­ковом исследовании.

Инфекционные заболевания. Этиологическими фак­торами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, герпеса, Коксаки, гепатита В, С, редко А), бактерии (возбудители листериоза, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). При развитии сепсиса причиной неонатального гепатита могут быть также неспецифичес­кие бактерии. Инфицирование может произойти до родов, в родах и после них. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный вышеуказанными возбудителями, рассматривается как одно из прояв­лений генерализованной инфекции. Обнаружение признаков инфекционного процесса (нарушение об­щего состояния, плохой аппетит, низ­кая прибавка массы, вздутие живота, вялость, гемор­рагический синдром, субфебрилитет, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в лейкоцитарной формуле до миелоцитов, увеличе­ние СОЭ) и характерного для данной инфекции симптомокомплекса является необходимым условием для диагностики гепатита. Кроме того, в диагностике неонатального гепатита определенное значение прида­ется результатам пункционной биопсии печени. Боль­шинство возбудителей вызывают характерные изме­нения, например, гигантские клетки с цитомегаловирусными включениями - клетки «совиный глаз» при цитомегаловирусной инфекции. Общими призна­ками служат гигантоклеточная трансформация гепа­тоцитов, дезорганизация архитектоники долек, внут­риклеточный холестаз. Иммунологические исследова­ния, выявляющие наличие антител к вышеперечис­ленным возбудителям, а также тестирование генома методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или высевание микроорганизма культуральным методом подтверждают диагноз.

Токсическое поражение печени. Токсическое поражение печени в периоде новорожденности выявляет­ся достаточно редко. Тем не менее следует помнить, что поражение печени может быть вызвано широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди которых имеет ряд антибиотиков (эритромицин, клавулановая кислота, ампициллин, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1-го поколения, тиенам), нитрофураны (фурагин, 5-НОК), сульфаниламидные препараты, мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин), антиконвульсанты и нейролептики. Клинико-лабораторные признаки гепатита появляются на фоне приема потенциально гепатотоксичных лекарств и могут сохраняться в течение длительного периода, спустя 3-6 месяцев после их отмены.

Метаболические нарушения. Характерной особенностью большинства заболеваний, обусловлен­ных метаболическими нарушениями, являются изме­нения со стороны ряда органов. Внепеченочные при­знаки болезни часто предшествуют клинико-лабораторным проявлениям холестаза. Выявляются различ­ной степени выраженности изменения ЦНС, почек и глаз. Отмечаются выраженные срыгивания и рвота, плохая прибавка массы тела, частый жидкий стул, раздражительность, клинические эквиваленты гипо­гликемии и ряд других признаков. При неонатальном гемохроматозе и митохондриальной недостаточности наблюдается клиническая симптоматика полиорган­ного поражения. При галактоземии и фруктоземии существует связь между началом энтерального пита­ния или введением в рацион продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу, и появлением первых симп­томов болезни. Характерным признаком тирозинемии 1-го типа является «капустный запах». Особенностью пероксисомальных нарушений, болезни Байлера, а также нарушений синтеза желчных кислот является низкий уровень фермента
γ-глутаминтрансферазы и холестерина сыворотки крови наряду с повышением показателей других маркеров холестаза (щелочной фосфатазы, прямого билирубина, β-липопротеидов). При метаболических нарушениях, так же как и при инфекционных болезнях, существует характерный для каждого заболевания симптомокомплекс, играющий ведущую роль в диагностике. Результаты биопсии пе­чени, а также специфические исследования, выяв­ляющие соответствующие дефекты, подтверждают диагноз. Учитывая высокую эффективность диетоте­рапии при галактоземии, фруктоземии и в меньшей степени при тирозинемии, обследование на эти бо­лезни следует проводить всем новорожденным с син­дромом холестаза. Синдромы Дубина-Джонсона и Ротора у новорожденных распознаются редко. Оба наследуются по аутосомно-рецессивному типу и сопровождаются умеренным повышением уровня пря­мого билирубина в крови, некоторым увеличением размеров печени и заметным увеличением экскреции с мочой копропорфиринов. Эти синдромы еще назы­вают наследственными гепатоцеллюлярными холестазами, при них отмечается недостаточное выделе­ние диглюкуронида билирубина (прямого билирубина) из гепатоцитов (из-за снижения проницаемости мембраны гепатоцитов, подавления активности мембраносвязанных ферментов) при ненарушенной их конъюгационной функции. При биопсии печени при синдроме Дубина-Джонсона находят коричнево-чер­ные гранулы липофусцина у билиарного полюса ге­патоцитов, природа которых до конца не выяснена. Кожного зуда нет, так как экскреция жел­чных солей нормальная. При синдроме Ротора накоп­лений пигмента в печени не находят.

Основные проявления преимущественного пора­жения желчевыводящих протоков:

· желтушное окрашивание кожи с зеленоватым оттенком;

· увеличение и уплотнение печени, реже - се­лезенки;

· темный цвет мочи, обесцвеченный стул;

· высокий уровень прямого билирубина в крови, повышение активности
γ-глутаминтрансферазы, со­держания холестерина и других маркеров холестаза;

· отсроченное, умеренное повышение активно­сти аланин- и аспартатаминотрансаминаз при их от­ношении ≤1;

· нормальные показатели синтетической функ­ции печени (уровень альбумина, фибриногена, протромбиновый индекс в крови);

· удовлетворительное общее состояние в перио­де новорожденности и в первые месяцы жизни.

В зависимости от уровня поражения принято вы­делять внутри- и внепеченочный холестаз. Отличитель­ной особенностью внутрипеченочного холестаза яв­ляются непостоянный характер ахолии стула и визу­ализация желчного пузыря при ультразвуковом ис­следовании, тогда как типичным признаком внепеченочного холестаза служат постоянная ахолия и от­сутствие визуализации желчного пузыря при эхоло­кации.

Внутрипеченочный холестаз отмечается при синд­роме Алажиля, несиндромальной форме гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, перинатальном склерозирующем холангите, муковисцидозе. Кроме того, аномалии желчных путей могут сочетаться с другими пороками развития при трисомии хромосо­мы 13, 18, 21.

Наиболее частой причиной внутрипеченочного холестаза является синдром Алажиля, занимающий второе место (после атрезии желчных протоков) сре­ди причин неонатального холестаза. Особенностью данного синдрома является сочетание неонатального холестаза с аномалиями или пороками других орга­нов и особенностями фенотипа. Наиболее характер­ны следующие признаки:

· внутриутробная гипотрофия;

· внутрипеченочный холестаз;

· периферический стеноз или гипоплазия легоч­ной артерии;

· задний эмбриотоксон;

· расщепление тел позвонков в виде «летящей бабочки»;

· особенности строения лицевого черепа (широ­кий выступающий лоб, гипоплазия средней трети лица, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм, длинный прямой нос с утолщением на кончике, вы­ступающий подбородок).

Поражение внепеченочных желчных протоков лежит в основе их атрезии, реже наблюдается при кистах, желчных камнях и желчных пробках общего желчного протока. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза и неонатального холестаза в це­лом является атрезия внепеченочных желчных про­токов. Патология преимущественно встречается у де­вочек, ее характерными признаками служат:

· появление желтухи на 2-3-й сутки жизни, в 60% отмечается светлый промежуток - уменьшение интенсивности желтухи ко 2-й неделе жизни с последующим нарастанием к концу месяца;

· отсутствие гепатомегалии при рождении с по­степенным увеличением размеров печени в дальней­шем и изменением ее консистенции;

· появлению ахолии стула может предшество­вать отхождение мекония;

· повышение биохимических маркеров холестаза, в том числе активности
γ-глутаминтрансферазы в крови;

· отсроченное, умеренное повышение активно­сти аланин- и аспартатаминотрансаминаз в крови;

· отсутствие визуализации желчного пузыря при ультразвуковом исследовании или его визуализация в виде тяжа;

· рождение доношенного ребенка с антропомет­рическими показателями, соответствующими физи­ологической норме;

· удовлетворительное состояние при рождении и отсутствие признаков внепеченочной перинаталь­ной патологии.

Дополнительное диагностическое значение име­ет гепатобилиарная сцинтиграфия с бромизидом, при проведении которой радиоизотопное вещество удов­летворительно накапливается в печени и не поступа­ет в кишечник.

Желчные пробки и желчные камни общего желч­ного протока, нарушающие его проходимость, в пе­риоде новорожденности встречаются значительно реже. Как правило, признаки холестаза появляются внезапно на фоне тяжелой внепеченочной перина­тальной патологии. Наиболее информативным при этом методом диагностики является ультразвуковое исследование. Выявление полостного образования в области общего желчного протока указывает на кис­ту. Обнаружение эхоплотных включений в проекции общего желчного протока часто в сочетании с рас­ширением предлежащего участка свидетельствует о желчных пробках или желчных камнях.

Таким образом, гипербилирубинемия в неонатальном периоде может быть одним из ранних признаков тяжелой врожденной или перинатальной патологии, неблагоприятно влияющей на жизнь и здоровье ре­бенка в последующие возрастные периоды. Тщательное клиническое наблюдение за новорожденными с желтухой, правильный выбор дополнительных лабо­раторных и инструментальных методов способствуют своевременной диагностике, эффективной профилактике и лечению многих заболеваний.

Терапия.

Наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни новорожденных является заменное переливание крови. Цель заменного перелива­ния крови - вывести из организма токсичный билирубин и одновременно удалить антитела. Показаниями к заменному переливанию крови служат раннее появление и быстрое нарастание желтухи, увеличение паренхима­тозных органов, содержание свободного билирубина в пуповинной крови выше 51 мкмоль/л, снижение количества гемоглобина (до 160 г/л), высокий ретикулоцитоз, нормо- и эритробластемия. Прямым показанием к заменному переливанию служит почасовой прирост билирубина - 5,1 мкмоль/л и более. В практической деятельности пользуются диаграммой Полачека. Критиче­ским к концу 1-х суток считают содержание билирубина 170 мкмоль/л, к концу 2-х - 255 мкмоль/л и 306-340 мкмоль/л на 3-й день жизни. Можно также использовать количественную характеристику степени связывания билирубина с белком методом фильтрации сыворотки на сефадекс-геле.

Заменное переливание крови производят в стерильных условиях. Перед операцией аспирируют содержимое из желудка и делают очистительную клизму. Ребенка пеленают в стерильное белье таким образом, чтобы была открыта передняя брюшная стенка, и укладывают на грелки. Ребенка можно помещать в закрытый кувез, при этом отпадает необходимость в грелках и отдельной системе для подачи кислорода. Катетер, через который вводят и выводят кровь, проводят через боковое отверстие кувеза.

Переднюю брюшную стенку, околопупочную область, остаток пуповины обрабатывают последовательно спиртом и раствором йода, затем опять спир­том и накрывают стерильной пеленкой, оставляя открытым операционное поле. Скобку Роговина срезают стерильными ножницами, в вену на глубину 8-10 см вводят стерильный катетер. Если он установлен правильно, то из него начинает вытекать кровь. Если кровь не идет, то осторожно, без усилий продвигают катетер вперед или, наоборот, несколько оттягивают назад. Целе­сообразно также попробовать ввести 2-4 мл 0,25 % раствора новокаина с 2-4 мл 10 % раствора глюкозы. Первые порции крови собирают в пробирку для определения группы и проведения пробы на совместимость и исследования билирубина. Через 5-10 мин дробными порциями по 10 мл медленно выводят кровь ребенка и вводят кровь донора в том же объеме. После каждых 100 мл замененной крови назначают 1-2 мл 10 % раствора кальция глюконата с 5-10 мл 10 % раствора глюкозы. Натрия гидрокарбонат используют по показаниям. Заменив половину расчетного объема крови, можно сделать 30-минутный перерыв. Билирубин, поступающий за это время из тканей в кровь, будет более эффективно удален на 2-м этапе операции. При тромбировании катетера его удаляют и заменяют новым. В конце операции в вену пуповины вводят разовую дозу антибиотика. Пупочное кольцо обрабатыва­ют спиртом, 5 % раствором калия перманганата и накладывают стерильную давящую повязку.

Заменное переливание производят со скоростью, не превышающей 3 мл/мин. Продолжительность операции составляет примерно 3 ч. Осложне­ния редки и в основном связаны с нарушением техники переливания, исполь­зованием холодной и «старой» крови (срок хранения более 3 дней), форсиро­ванным введением и выведением крови, воздушной эмболией, нарушением стерильности. Для более эффективного удаления билирубина и антител за­менное переливание крови производят из расчета 170-200 мл/кг массы тела.

При резус-конфликте в классическом варианте используют резус-отрица­тельную кровь, совпадающую по группе с кровью ребенка. Может быть использована и резус-положительная кровь. Заменное переливание резус-положительной крови производят в больших объемах и более медленно. При гемолитической болезни в результате конфликта по системе AB0 переливают эритроцитную массу 0(I) группы в сочетании с плазмой группы крови ребенка или IV группы в соотношении 2:1. При группах крови матери и ребенка, не сочетающихся ни по резус-, ни по АВ0-факторам, переливают резус-отрица­тельную эритроцитную массу 0(I) группы в сочетании с плазмой группы ребенка.

После операции заменного переливания крови с целью коррекции обменных нарушений, улучшения реологических свойств крови и микроцирку­ляции, предупреждения билирубиновой интоксикации назначают инфузионную терапию в сочетании с фототерапией. Используют плазму или раствор альбумина, 10 % раствор глюкозы, гемодез, витамины группы В и аскорбиновую кислоту, внутримышечно - витамин Е. При низком почасовом диурезе (менее 0,5 мл/ч) оправдано использование диуретических препаратов.

Показанием к повторному заменному переливанию являются нарастание свободного билирубина более 5,1 мкмоль/л, снижение гемоглобина.

Интенсивная терапия конъюгационных гипербилирубинемий направлена на повышение альбуминсвязывающей способности плазмы, улучшение дезинтоксикационной функции печени, коррекцию обменных нарушений и выведение из организма билирубина. Всем детям с первых часов жизни с целью улучшения конъюгационной и экскреторной функции печени назначают фенобарбитал по 10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Детям из группы повы­шенного риска с конца 1-х - начала 2-х суток показано одномоментное внутривенное введение плазмы (альбумина) с 10 % раствором глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела. При появлении и нарастании желтухи назнача­ют капельное внутривенное введение жидкости в объеме 30-40 мл/кг без учета кормлений детям с массой тела до 1500 г и 40-50 мл/кг при массе тела более 1500 г. Целесообразно использовать плазму или альбумин (10 мл/кг), гемодез (10-15 мл/кг), 10 % раствор глюкозы. Скорость введения жидко­сти – 1-2 капли на 1 кг массы тела в минуту. В дальнейшем, в зависимости от концентрации билирубина, капельные и одномоментные введения жидко­сти можно чередовать.

Инфузионную терапию проводят в комплексе с фототерапией. Для проведения фототерапии используют специальные лампы с длиной волны 440-460 нм. Фототерапию желательно проводить в кувезах, чтобы обеспе­чить оптимальный для данного ребенка режим температуры и влажности окружающей среды. На глаза надевают специальные светозащитные очки, половые органы закрываются светонепроницаемой бумагой.

Если консервативное лечение неэффективно и почасовой прирост билиру­бина превышает 5,1 мкмоль/л или появляются симптомы интоксикации, то показано заменное переливание крови, которое выполняется по вышеопи­санной методике.

При лечении желтух с выраженным холестазом (внутрипеченочная гипоплазия желчных ходов, семейный идиопатический холестаз и др.) приме­няют желчегонные средства и фенобарбитал, увеличивающий секрецию желчи и уменьшающий закупорку печеночных канальцев.

Внутриутробные гепатиты, обусловленные вирусами (герпеса, цитомегалии), токсоплазмой, листерией и другими возбудителями, требуют специфиче­ского лечения в зависимости от этиологии. При сепсисе симптомы токсическо­го повреждения печени исчезают под влиянием антибактериальной терапии.

Литература:

1. Володин Н.Н., Дегтярева А.В., Дегтярев Д.Н. Основные причины желтух у новорожденных детей и принципы дифференциальной диагностики. / Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2004. - № 5 – С.18-24.

2. Неонатология (руководство для врачей) / Под ред. В.В. Гаврюшова, К.А. Сотниковой. – Л.: Медицина, 1985. - С. 218-230.

3. Шабалов Н.П. Неонатология, том I. - С.-Пб.: Специальная литература, 1997. - С. 113-116.

4. Шабалов Н.П. Неонатология, том I. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - С. 140-143.