Методическая разработка практических занятий для студентов
Практическое занятие №
Тема: анемии
Цель занятия: Должен знать современные взгляды на этиологию и патогенез, клинико-лабораторно-инструментальные диагностические критерии гемолитических анемий и апластической анемии, принципы их лечения.
БАЗИСНЫЕ ЗНАНИЯ
- Современную схему кроветворения, соотношение основных ростков кроветворения, общее представление об изменении кроветворения при анемии. Миелограмма в норме.
- Строение мембраны эритроцитов в норме: основные белки цитоскелета, ферменты, их биологическая роль.
- Различать анемии по цветовому показателю и состоянию регенерации красного ростка. Строение гемоглобина, патологические типы гемоглобина. Распад гемоглобина.
- Морфологические, функциональные изменения в органах и тканях в организме при апластической и гемолитических анемиях.
- Клинические и лабораторные критерии общеанемического, гемолитического, геморрагического синдромов и инфекционно – септических осложнений.
- Общую фармакологическую характеристику препаратов для лечения апластической анемии и гемолитических анемий (системные глюкокортикостероиды, циклоспорин А, АЛГ/АТГ).
- Методически правильно и подробно собирать жалобы и анамнез у больных с анемией.
- Методически правильно проводить внешний осмотр больного, пальпацию периферических лимфоузлов, печени, селезенки и физикальное исследование внутренних органов.
- Различать анемии по цветовому показателю и состоянию регенерации красного ростка.
- Написать пример нормальных показателей общего анализа крови.
Вышеуказанные вопросы изучены ранее на следующих теоретических кафедрах:
– Кафедра нормальной анатомии
Привес М.Г. Анатомия человека.-Спб: СПБМАПО, 2004.-720 с.
– Кафедра нормальной физиологии
Нормальная физиология человека: Учебник.-М., Медицина, 2005.-928 с.
– Кафедра патологической анатомии
Патологическая анатомия. В 2 т. / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков.-М.: Медицина, 2001.-528 с.
– Кафедра патологической физиологии
Адо А.Д. Патологическая физиология.-М.: Триада, 2001.-574 с.
– Кафедра пропедевтики внутренних болезней
Гребенев А.Л. Пропедевтика внутренних болезней.-М.: Медицина, 2002.-592 с.
– Кафедра фармакологии
Харкевич Д.А. Фармакология.-М.: ГЭОТАР, 2005.-592 с.
Продолжительность занятия и место его проведения
- Место занятия – учебная комната кафедры и палата терапевтического отделения.
- Время занятия – с 9:00 до 12:15.
Методическое и материально-техническое ОСНАЩЕНИЕ
- Схемы, таблицы, рисунки, слайды по теме практического занятия.
- Больные с пневмонией, история болезни, амбулаторная карта.
- Типовые задачи.
- Тестовые задания.
- Методическая разработка практических занятий для студентов.
- Методическое пособие «Фармакотерапия внутренних болезней и их осложнений».
Хронометраж практического занятия:
30 мин. – текущий контроль – написание контрольных вопросов, тестов, решение типовых задач.
20 мин. – курация больных, микрокурация.
10 мин. – перерыв
1 час – клинический разбор больного с анемией и опрос студентов по заданной теме на примере курируемого больного (этиология, патогенез, клиника, дифференциальный диагноз, осложнения, обследование, лечение).
15 мин. – перерыв
1 час – тестовый контроль знаний студентов, решение типовых задачи по теме занятия
содержание ТЕМЫ«анемии»
Основные вопросы темы:
1. Определение гемолитической и апластической анемии.
2. Этиология гемолитических гемолитической и апластической анемий.
3. Патогенез гемолитических гемолитической и апластической анемий.
4. Классификация гемолитических гемолитической и апластической анемий.
5. Диагностические признаки гемолитических гемолитической и апластической анемий: 1) клинические, 2) лабораторно-инструментальные.
6. Дифференциальный диагноз.
Апластическая анемия
Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся глубокой панцитопенией и недостаточностью костномозгового кроветворения, обусловленной развитием аплазии костного мозга.
АА как нозологическая форма гетерогенна и объединяет апластические синдромы с различной этиологией и патогенетическими механизмами, но имеющие сходные клинические признаки, а также определенную морфологическую и гистологическую картину крови и костного мозга.
Начало учения об апластической анемии относится к 1888 г., когда P. Erlich впервые описал тяжелую форму панцитопении с бедным клеточными элементами костным мозгом. Термин АА был введен А. Шоффаром в 1904г.
Различают врожденную, например, анемия Фанкони и приобретенную апластическую анемию. Современная классификация приобретённых аплазий костного мозга выделяет так называемые идиопатические апластические анемии, когда установить причину заболевания не представляется возможным и апластические анемии с предполагаемым этиологическим фактором: ионизирующая радиация, токи высокой частоты, вибрация, горячий воздух, искусственное освещение; лекарственные (нестероидные противовоспалительные средства, противосудорожные препараты и др.) или токсические агенты (бензол и его призводные), а также, ассоциированные с вирусами (гепатита, парвовирусами, вирусом иммунного дефицита, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом) или клональными заболеваниями кроветворения (лейкозом, злокачественной лимфопролиферацией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией), а также вторичные аплазии, развившиеся на фоне солидных опухолей, аутоиммунных процессов (системная красная волчанка, эозинофильный фасциит и др.).
В основе развития АА лежат следующие патогенетические механизмы: функциональная или анатомическая дефектность стволовой клетки врожденного или приобретенного характера; изменение микроокружения стволовой клетки и опосредованное торможение или нарушение функции. Аутоиммунная агрессия по отношению к гемопоэзу играет важную роль в патогенезе заболевания. Данный путь повреждения костного мозга, по-видимому, может быть как первоначальным и ведущим механизмом развития апластических анемий, так и вторичным, развившимся в ответ на первоначальное повреждение стволовых клеток.
В настоящее время большинство исследователей ведущую роль в развитии костномозговой недостаточности при апластических анемиях отводят нарушению цитокиновой регуляции кроветворения. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты, выявляемые в костном мозге и периферической крови больных продуцируют цитокины ИНФ-γ и ФНО-α, являющиеся ингибиторами нормального гемопоэза и подавляющие образование гемопоэтических колоний in vitro. Отмечено усиление продукции лимфоцитами периферической крови интерлейкина – 2 (ИЛ-2), цитокина, необходимого для активации пролиферации Т-лимфоидных клеток. Воздействие на клетки интерферона – γ (ИНФ-γ) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) вызывает усиление экспрессии на клеточной мембране Fas-рецептора, являющегося маркером апоптоза - общебиологического процесса запрограммированной клеточной смерти. Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом, вырабатываемым цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками, приводит к индукции апоптоза в клетках-мишенях, то есть в клетках, экспрессирующих этот рецептор. Активация этих процессов приводит к нарушению жизнеспособности гемопоэтических клеток и создает возможность развития аплазии кроветворения.
Первоначальный антигенный сигнал, приводящий к активации иммунной системы или срыву толерантности и аутоиммунной деструкции гемопоэза при апластических анемиях, как правило, для большинства больных остается неизвестным.
Клиническая картина. Основные проявления АА обусловлены развитием трехростковой цитопении: анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении; гипоксией тканей и органов. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии, но чаще она начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выраженность панцитопении значительная.
Анемический синдром проявляется снижением толерантности к обычной физической нагрузке; одышкой, тахикардией, неадекватных физической нагрузке; слабостью; головной болью; головокружением. Анемия у больных связана, как с нарушением образования эритроцитов, так и с кровотечениями.
Геморрагический синдром проявляется кровоподтеками, носовыми, десневыми кровотечениями, меноррагиями, гематурией, петехиальными высыпаниями различной локализации - на коже, слизистых, сетчатке глаза, ткани головного мозга.
Синдром инфекционных осложнений -от локальных воспалительных процессов (отит, ангины, пиелит и др.) до пневмонии и сепсиса различной этиологии. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, а количество В- и Т-лимфоцитов остается нормальным, особенно в дебюте заболевания, то бактериальные инфекции встречаются значительно чаще вирусных.
Увеличение селезенки, печени и лимфоузлов при идиопатической форме болезни не наблюдается.
Диагностика. Исследование периферической крови выявляет сужение всех трех ростков гемопоэза (гранулоцитарного, эритроцитарного, мегакариоцитарного) – панцитопению, нормо- или гиперхромную анемию с выраженным анизоцитозом и тенденцией к макроцитозу, тромбоцитопению, лейкопению, абсолютную гранулоцитопению, относительный лимфоцитоз, увеличение СОЭ, у 2/3 больных АА отмечается ретикулоцитопения.
Выявление панцитопении в периферической крови служит показанием к стернальной пункции для исключения гемобластоза и витамин В12‑дефицитной анемии.
В стернальном пунктате имеет место уменьшение количества гранулоцитарных клеток, при этом выявляется относительный лимфоцитоз.
При гистологическом исследовании костного мозга (трепанобиопсия) – метод верификации диагноза - картина аплазии костного мозга: диффузное замещение костно-мозговых полостей жировой тканью с небольшими очагами кроветворных клеток, в ряде случаев отмечается полное исчезновение последних.
Биохимические исследования не играют какой-либо роли при диагностике АА, но важны для оценки состояния функции печени и почек.
Вирусологические исследования - определение наличия или отсутствия антител к цитомегаловирусной инфекции, а также на гепатиты А, В и С.
Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства: в первые месяцы удается выявить небольшое увеличение печени, повышение акустической плотности паренхимы и неоднородность ее эхоструктуры. При этом необходимо проведение комплекса исследований с целью исключения ряда заболеваний, при которых возможно развитие вторичной апластической анемии или синдрома аплазии кроветворения: системная красная волчанка и другие коллагенозы, миллиарный туберкулёз, хронический гепатит и другие вирусные инфекции, метастазирующие солидные опухоли, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, острый лейкоз, злокачественные лимфопролиферативные заболевания.
Основные критерии диагноза АА:
- трёхростковая цитопения: анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения;
- снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга;
- аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости (преобладание жирового костного мозга над деятельным).
Диагноз АА устанавливается только после гистологического исследования костного мозга (трепанобиопсия).
Критерии тяжести апластической анемии (Михайлова Е.А, Устинова Е.Н., Клясова Г.А., 2008).
Нетяжелая АА: гранулоцитопения >0,5х109.
Тяжелая АА: клетки нейтрофильного ряда<0,5х109/л;
тромбоциты<20х109/л;
ретикулоциты<1,0%.
Очень тяжелая АА: гранулоцитопения: менее 0,2х109/л;
тромбоцитопения менее 20х109/л.
Критерии полной ремиссии:
1) гемоглобин >100 г/л;
2) гранулоциты >1,5х109/л;
3) тромбоциты >100,0х109/л;
4) отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.
Частичная ремиссия:
1) гемоглобин >80 г/л;
2) гранулоциты >1,0х109/л;
3) тромбоциты >20х109/л;
4) исчезновение или значительное уменьшение зависимости от трансфузий компонентами крови.
Лечение.
Основным направлением в терапии АА в настоящее время является иммуносупрессия как самостоятельный метод лечения, используемый с целью подавления функциональной активности определенных субпопуляций лимфоидных клеток, так и в сочетании с трансплантацией костного мозга, способствующей количественному восстановлению пула клеток-предшественниц нормального гемопоэза.
Трансплантация костного мозга (ТКМ) проводится при наличии гистосовместимого донора молодым больным с тяжелой и очень тяжелой формой апластической анемии в сочетании с интенсивными режимами предтрансплантационной подготовки и посттрансплантационного ведения (циклоспорин А).
Для большинства взрослых больных АА терапией выбора является комбинированная иммуносупрессивная терапия, которая предполагает одновременное или последовательное применение нескольких методов иммуносупрессии. При этом ведущую роль в программах лечения АА играет антилимфоцитарный (или антитимоцитарный) глобулин.
Механизм действия антилимфоцитарного иммуноглобулина (АЛГ) неоднозначен. Считается, что основным и наиболее важным является его иммуносупрессивный эффект, обусловленный цитотоксическим действием, направленным против Т-лимфоцитов.
Вторым необходимым компонентом современных иммуносупрессивных программ при АА является циклоспорин А (СуА), обеспечивающий интенсивную и длительную иммуносупрессию. Механизм действия СуА связан с блокированием лимфоцитарной активности и подавлением иммунного ответа, реализуемого посредством ряда лимфокинов и в первую очередь ИЛ-2.
Спленэктомия или повторные курсы АЛГ включаются в программу лечения больных, не ответивших на предшествующую терапию. Возможно, что механизм влияния спленэктомии на течение анемии связан с тем, что в результате спленэктомии удаляется большая масса активированных лимфоидных клеток, участвующих в развитии АА.
Лимфоцитаферез проводится в случаях недостаточной эффективности иммуносупрессивной терапии (АЛГ, СуА, спленэктомия).
Кортикостероидные гормоны в современных программах лечения больных АА используются ограниченно: с целью уменьшения токсичности АЛГ, профилактики развития или лечения сывороточной болезни.
Поддерживающая терапия: компоненты крови (трансфузии эритроцитарной массы, тромбоцитов, свежезамороженной плазмы), плазмаферез, антибактериальная (цефалоспорины III-IV поколения), противогрибковая (амфотерицин В, каспофунгин), противовирусная терапия.
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Гемолитические анемии составляют обширную группу анемических состояний различной этиологии, общим признаком которых является преобладание кроверазрушения над кровообразованием. Гемолитической анемии свойственно укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Гемолиз может происходить внутриклеточно или внутри сосудов. Усиленный гемолиз, независимо от его причины, характеризуется рядом общих признаков, основными из которых являются:
— развитие малокровия — для гемолитической анемии характерен регенераторный тип эритропоэза, что проявляется увеличением количества эритроидных клеток в костном мозге и повышением количества ретикулоцитов в периферической крови;
— желтуха за счет повышения уровня свободного билирубина в сыворотке крови;
— повышение концентрации билирубина в желчи как следствие избыточного поступления свободного билирубина в печень;
— гиперхолия кала и наличие уробилина в моче как результат повышенного поступления уробилиногена в кишечник;
— появление гемосидерина или же неизмененного гемоглобина в моче при внутрисосудистом гемолизе.
Различают врожденные (наследственные) и приобретенные гемолитические анемии. Врожденные гемолитические анемии - следствие различных генетических дефектов в эритроцитах, которые в результате становятся нестабильными и функционально неполноценными.
Классификация гемолитических анемий (Идельсон Л. И., 1974)
Наследственные гемолитические анемии:
1. Связанные с нарушением мембраны эритроцитов (микросфероцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз).
2. Связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, пируваткиназа, глутатионре-дуктаза и др.).
3. Связанные с нарушением структуры или синтеза цепей глобина (талассемия, серповидно-клеточная анемия, носительство аномального гемоглобина).
Приобретенные гемолитические анемии, связанные с воздействием различных факторов, способствующих разрушению эритроцитов:
1. Связанные с воздействием антител к эритроцитам и эритроидным клеткам костного мозга.
2. Связанные с изменением структуры мембраны эритроцитов (болезнь Маркиафавы-Микели).
3. Связанные с повреждением оболочки эритроцитов (протезы клапанов сердца).
4. Обусловленные хроническим повреждением эритроцитов (гемолитические яды, свинец, тяжелые металлы, органические кислоты).
5. Связанные с недостатком витамина Е.
6. Связанные с воздействием паразитов (малярия).
7. По характеру патологии, являющейся причиной гемолиза, микросфероцитарная, овалосфероцитарная анемия и т. д.
8. Ферментопатии.
СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ (ГЕМОГЛОБИНОЗ S)
Это форма гемоглобиноза, характерной особенностью которого является наличие валина в шестом положении р-цепи глобина вместо глугаминовой кислоты (HbS). Возникновение серповидных эритроцитов является следствием нарушения структуры гемоглобина, отдавшего кислород. Установлено, что растворимость HbS при отдаче кислорода уменьшается в 100 раз, что приводит к образованию геля, а эритроциты принимают форму серпа или молодого месяца. Деформированные и удлиненные эритроциты ригидны, их мембрана повреждается. Серповидные эритроциты подвергаются фагоцитозу клетками ретикуло - гистиоцитарной системы и разрушению (гемолизу). Вследствие того, что деформированные эритроциты не обладают нормальной пластичностью, они закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что создает условия для развития ишемии и некрозов. Наибольшая вероятность закупорки мелких сосудов возникает в тех случаях, когда условия кровотока и низкое напряжение кислорода способствуют образованию серповидных эритроцитов. Такими местами чаще всего являются селезенка и костный мозг. Не исключено поражение любого участка сосудистой системы. Гемолитическая анемия развивается у лиц, гомозиготных по HbS (S-S).
Этот вид малокровия чаще встречается в странах малярийного пояса (Центральная Африка). Заболевание проявляется через несколько месяцев после рождения. Первые признаки гемолитической анемии переносятся обычно легко. Течение болезни хроническое и характеризуется повторными гемолитическими кризами, определяющими ее тяжесть и особенности. По классификации ВОЗ (1974), различают следующие виды кризов: болевые, гипергемолитические, апластические и секвестрационные. Возникновение криза чаще всего обусловлено инфекцией или переохлаждением. Провоцирующим моментом может быть кислородное голодание. Причиной возникновения боли при гемолитическом кризе является закупорка мелких сосудов серповидно - клеточными эритроцитами. Боли могут возникать в позвоночнике, конечностях, животе, других участках тела. Описаны случаи асептического некроза головки бедренной кости.
Резко выраженный гемолиз в период криза может стать причиной развития апластического состояния кроветворения. Иногда криз при этом виде малокровия сопровождается значительным депонированием эритроцитов во внутренних органах без их разрушения, что сопровождается коллапсом. Этот вид криза получил название секвестрационного.
При обследовании таких больных, кроме гематологических изменений, обращает на себя внимание высокий непропорциональный рост: короткий торс и удлиненные конечности; башенный череп, измененные зубы, инфантилизм. Для этого вида малокровия характерны также трофические язвы голеней как следствие закупорки мелких сосудов нижних конечностей, желчнокаменная болезнь, фиброзные изменения в печени, селезенке, миокарде.
Большинство больных серповидно-клеточной анемией умирает в детском возрасте. Гетерозиготные формы клинически почти не проявляются. Симптомы болезни обнаруживаются при выраженной гипоксии (тяжелая пневмония, полеты на негерметизированных самолетах, подводное плавание).
Лечение больных серповидно-клеточной анемией по своей сути носит симптоматический характер и в период обострения направлено на уменьшение проявлений криза, тромбоза. Кроме обезболивающих препаратов важное значение приобретает адекватное обеспечение больною жидкостью. Установлено, что гемодилюция уменьшает возможность образования серповидных эритроцитов. Используют внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида, 5% раствора микозы, низкомолекулярного декстрана. Показаны вливание взвеси эритроцитов, оксигенотерапия, а при наличии инфекции — антибиотики. Могут быть рекомендованы частичные заменные переливания крови, особенно при подготовке к оперативным вмешательствам.
В период ремиссии больные нуждаются в приеме фолиевой кислоты, так как хронический гемолиз повышает потребность в ней, важна также профилактика различных инфекций.
ТАЛАССЕМИЯ
(слово «талассемия» дословно означает «анемия морского побережья», так как распространена она в основном в странах побережья Средиземного и Черного морей. Различают α- и β-талассемию, а также талассемию, обусловленную структурными нарушениями гемоглобина (Токарев Ю. Н., 1985). В норме синтез цепей глобина сбалансирован. Количество α- и не α -цепей одинаково. Нарушение синтеза одной из них приводит к нарушению баланса. Цепь глобина, которая избыточно продуцируется, откладывается в эритроцитах, что ведет к повреждению мембраны и ускоренному их разрушению.
Гомозиготная форма В-талассемии (большая талассемия, болезнь Кули, мишеневидно-клеточная, или дрепаноцитарная, анемия) описана в 1925 г. Кули и Ли. При этой форме аномалии В-цепь глобина вообще не производится. Повышается уровень HbF. Заболевание проявляется уже в первый год жизни ребенка.
Клинические проявления талассемии весьма характерны. Обычно дети отстают в физическом развитии. Кожа бледная с выраженным желтушным окрашиванием. Характерны гепато- и спленомегалия, выраженная гипохромная анемия. Среди эритроцитов преобладают микросфероциты с повышенной осмотической резистентностью. Отмечается раздражение эритроидного ростка костного мозга. При этой форме гемолитической анемии отмечаются аномалии в развитии скелета: монголоидные черты лица, башенный череп, утолщение губчатого слоя костей свода черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.
Продолжительность жизни таких больных составляет обычно 5-8 лет. Диагноз гомозиготной формы β-талассемии подтверждается выявлением повышенного содержания фетального гемоглобина.
Проявления гемолитической анемии при гетерозиготной β-талассемии чаще всего выражены не столь резко. Диагноз ее подтверждается повышенным содержанием НbА2.
α - талассемия. Синтез α-цепи глобина контролируется двумя парами генов, поэтому возможны различные варианты этой формы гемолитической анемии. Гомозиготная форма а-талассемии характеризуются полным отсутствием а-цепи. У плода не синтезируется фегальный гемоглобин, он погибает внутриутробно при явлениях водянки. Клинические проявления гетерозиготной формы а-талассемии сходны с таковыми при гетерозиготной форме В-талассемии. Отмечается умеренное малокровие с мишеневидными эритроцитами и базофильной пунктацией. Однако при а-талассемии не увеличивается содержание ни фетального, ни А2-гемоглобина. Обычно по этим критериям и диагностируется а-талассемия.
Одним из вариантов а-талассемии является гемоглобиноз Н. НbН состоит из 4 В-цепей. Он нестоек, что приводит к развитию выраженной гемолитической анемии. Эритроциты мишеневидные с базофильной пунктацией. В отличие от других форм талассемии, при гемоглобинозе Н в эритроцитах при инкубации с крезиловым ярким голубым выявляются мелкие включения, представляющие собой выпавший в осадок НbН.
Лечение. Главной опасностью для больных талассемией являются инфекция и малокровие. Такие дети нуждаются в полноценном питании, назначении фолиевой кислоты. По показаниям (Нb ниже 70 г/л) назначают вливание взвеси эритроцитов. Следует избегать дополнительных назначений железа. При явлениях гиперспленизма положительный результат может дать спленэктомия. При гемоглобинозе Н не следует назначать сульфаниламиды, так как они вызывают осаждение НbН.
МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
(БОЛЕЗНЬ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА)
Микроцитарная гемолитическая анемия относится к наследственным заболеваниям. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Сущность патологического процесса заключается в дефекте структуры мембраны эритроцитов. В эксперименте на мышах показано, что при наследственном микросфероцитозе отсутствует белок мембраны эритроцитов спектрин. Костный мозг при этом продуцирует неполноценные эритроциты, отличающиеся от нормальных тем, что они меньшего диаметра и имеют форму не двояковогнутой, а двояковыпуклой линзы, вследствие чего и названы микросфероцитами. При этом объем эритроцитов остается в пределах нормальных колебаний, и анемия, являясь по существу сфероцитарной, микроцитарной не является. Название же «микросфероцитарная» отражает тот факт, что за счет изменения формы и уменьшения диаметра эритроцитов в мазке крови они выглядят аналогично микроцитам. Аппаратный же анализ показывает нормальные параметры красных клеток крови.
Мембрана таких эритроцитов обладает повышенной проницаемостью для ионов натрия. Это приводит к их набуханию. Сферическая форма и особенности структуры белка мембраны эритроцитов нарушают их способность проходить узкие места кровотока без повреждений и разрушения. Основным местом гемолиза является селезенка, исследования показали, что продолжительность жизни эритроцитов у таких больных составляет 8-15 дней вместо 90-120 у здоровых людей.
Первые признаки заболевания могут проявиться в детском возрасте, но чаще — в юношеском и зрелом. В течение длительного времени единственным признаком болезни является желтушное окрашивание склер и кожи. Течение волнообразное. Причиной усиления гемолиза и, соответственно, ухудшения состояния чаще всего являются инфекция, переохлаждение, беременность. Развивается слабость, появляются одышка и учащенное сердцебиение при физической нагрузке. Степень интенсивности желтухи может быть различной: от незначительной до резко выраженной. С каждым обострением желтушность усиливается. На фоне хронической интоксикации и гипоксии тканей могут наблюдаться отставание в росте и физическом развитии, снижение толерантности к физическим нагрузкам. У больных возможны скелетные аномалии в виде высоко стоящего твердого нёба («готическое нёбо») и др.
Следует иметь в виду, что течение этого вида гемолитической анемии может осложняться желчнокаменной болезнью вследствие образования желчных камней. В таких случаях возможно появление болевых приступов в правом подреберье. Интенсивность желтухи усиливается за счет присоединения обтурационного механизма. Характерным признаком заболевания является увеличение селезенки, а в дальнейшем и печени. Селезенка может увеличиваться до значительных размеров, что обусловлено усиленным гемолизом в ней эритроцитов.
В период обострения в моче повышается содержание уробилина, а в кале — стеркобилина. Содержание эритроцитов и уровень гемоглобина в период ремиссии может быть в норме, а в период усиления гемолиза развивается малокровие. Обращает на себя внимание наличие в периферической крови эритроцитов меньшего диаметра при сохранении или даже увеличении их объема. Сфероциты интенсивно окрашены и не имеют просветления в центре. Такие эритроциты обладают пониженной осмотической стойкостью. Гемолиз их может начинаться при концентрации натрия хлорида 0,60-0,70 % вместо 0,44-0,46 % в норме. Понижена и их резистентность. Как и для любой другой формы гемолитической анемии, характерно повышение количества ретикулоцитов, что свидетельствует об ускоренном их вымывании из костного мозга. Количество лейкоцитов как правило, не изменяется. В костном мозге наблюдается выраженная гиперплазия эритроидных клеток. Их количество может повышаться до 30-50% вместо 15-25% в норме.
Лечение. При стабильном течении, когда заболевание проявляется слабо выраженной желтушной окраской кожи, при хорошем самочувствии и отсутствии признаков анемии каких-либо особых методов лечения не требуется. При частых гемолитических кризах, сопровождающихся развитием анемии и осложнениями (желчнокаменная болезнь, инфаркт селезенки), показана спленэктомия. После спленэктомии исчезает желтуха, нормализуются уровень гемоглобина и количество эритроцитов, снижается количество ретикулоцитов, улучшается функция печени, содержание билирубина в сыворотке крови снижается до нормальных показателей. Однако характер эритропоэза не изменяется. Остаются микросфероцитоз и пониженная осмотическая стойкость эритроцитов. Улучшение состояния достигается лишь за счет удаления органа, где совершается наиболее интенсивный гемолиз эритроцитов, что приводит к увеличению продолжительности их жизни.
ФЕРМЕНТОПАТИИ
Одной из наиболее распространенных форм ферментопатии эритроцитов является наследственная гемолитическая анемия, развивающаяся вследствие дефицита активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Это заболевание встречается у жителей побережья Средиземного моря, в Азербайджане, Дагестане и Средней Азии. Наследование дефицита этого активного в эритроцитах фермента сцеплено с X-хромосомой.
В большинстве случаев дефицит активности Г-6-ФДГ без провокации ничем не проявляется. Гемолитический криз может возникнуть при приеме некоторых лекарств. Их насчитывается около 40. Это сульфаниламиды, противомалярийные препараты, нитрофураны, тубазид, фтивазид, ПАСК, левомицетин. У некоторых лиц гемолитический криз возникает после приема в пищу конских бобов (viciafava), в связи с чем это заболевание известно под названием «фавизм».
Причиной гемолитического действия перечисленных препаратов является нарушение процесса восстановления глутатиона. Предполагается, что общим для этих лекарственных препаратов может быть наличие фенольной группы, обладающей высокой окислительной способностью. Гемолитический криз возникает тогда, когда система восстановления глутатиона не в состоянии нейтрализовать избыток образовавшихся комплексов и окисленного глутатиона. При дефиците активности Г-6-ФДГ нарушается процесс восстановления глутатиона, что обусловливает окисление гемоглобина и приводит к потере гема и молекулы гемоглобина, выпадению в осадок цепей глобина.
Клинические проявления болезни возникают на 2-3-и сутки после приема лекарств или применения в пищу конских бобов. Степень гемолиза зависит от принятой дозы лекарства и продолжительности его применения. Начальные проявления гемолиза могут быть нерезко выраженными и проявляться легкой желтухой и темной мочой. В тяжелых случаях развивается выраженный гемолитический криз: развивается малокровие, может повышаться температура тела, возникает одышка, снижается артериальное давление. Диагностика заболелевания основывается на определении активности Г-6-ФДГ.
Лечение дефицита Г-6-ФДГ зависит от признаков гемолиза. При нерезкой их выраженности целесообразно назначение рибофлавина по 0,015 г 2-3 раза в день, ксилита по 5-10 г 3 раза в день, так как они пособствуют увеличению концентрации восстановленного глутатиона н эритроцитах (Идельсон И. Л., 1985). При резко выраженном гемолитическом кризе проводятся мероприятия для профилактики острой почечной недостаточности (ОПН): введение растворов натрия гидрокарбоната, эуфиллина, глюкозы, мочегонных средств. При нарастании почечной недостаточности показан гемодиализ. Прогноз при гемолитическом кризе зависит от быстроты отмены лекарственных препаратов, послуживших причиной развития криза.
Гемолитическая болезнь новорожденных, или эритробластоз плода, развивается вследствие несовместимости крови матери и плода по резус-фактору. Подобная несовместимость возникает в тех случаях, когда у резус-отрицательной матери плод резус-положительный. Через плаценту Rh-фактор плода проникает в организм матери, у которой в результате образуются резус-АТ. Антитела, попадая в кровоток плода, обусловливают развитие гемолиза. Во время родов, когда нарушается целостность плацентарного барьера, в кровь ребенка поступает значительное количество резус-АТ, что ведет к усилению гемолиза.
Различают три клинические формы гемолитической болезни новорожденных: анемическая, желтушная и отечная. При анемической форме желтуха едва заметна. Выявляются малокровие, ретикулоцитоз. Вторая форма характеризуется не только наличием малокровия, но и выраженной желтухой, которая на 4-6-й день может усиливаться. Развиваются симптомы билирубиновой интоксикации: ригидность затылочных мышц, судороги. Наиболее тяжело протекает отечная форма. Беременность в таких случаях заканчивается преждевременно; плод, как правило, нежизнеспособен.
Лечение гемолитической анемии новорожденных является сложной задачей. Основной метод лечения — заменное переливание крови.
Так как эта процедура сопряжена с возможностью ряда осложнение, то к ней прибегают в случаях резкого повышения уровня непрямого билирубина (по данным Л. И. Идельсона, до 250-300 мкмоль/л). При нетяжелых формах гемолитической болезни рекомендуется прием фенобарбитала в дозе 4 мг/кг в сутки, который активизирует фермент глюкуронилтрансферазу.
Для профилактики резус-иммунизации используют антирезусный иммуноглобулин.
Следует помнить, что единственно возможным радикальным способом терапии наследственных гемолитических анемий является трансплантация костного мозга.
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Аутоиммунные гемолитические анемии по своей природе могут быть идиопатическими, т. е. с невыясненной этиологией, и симптоматическими. К заболеваниям, при которых чаще всего развивается этот вид малокровия, в первую очередь, относятся те, течение которых сопровождается поражением лимфоидной ткани: хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, острый лейкоз, миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, а также системные поражения соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), хронические инфекции, злокачественные новообразования. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии обусловлено исходным нарушением иммунного статуса, детерминации антигенных структур. При этих состояниях в организме больного синтезируются антитела против собственных, в сущности, неизмененных эритроцитов.
На основании серологических исследований различают 5 видов аутоиммунных гемолитических анемий:
– аутоиммунная гемолитическая анемия вследствие образования тепловых агглютининов;
– аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами;
– аутоиммунная гемолитическая анемия с полными Холодовыми агглютининами;
– аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными гемолизинами;
– аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловы